但比爾·蓋茨19歲中斷哈佛大學的學業、開辦自己的電腦公司後，他服務大眾的信念出現了搖擺。梅琳達說，從那時起，比爾·蓋茨的心就一直撲在自己的事業上，直到他們1994年結婚以及6個月後他母親去世，比爾·蓋茨才重新開始審視自己的事業和人生。他想與父親合作，開始從事一項他們共同熱愛的事業。
比爾·蓋茨是個富豪，同時也是慈善家。但他並非天生就是慈善家，“是非洲永遠改變了他。”1993年秋天，他和妻子梅琳達到非洲紮伊爾旅遊，他看到那裏政府腐敗，通貨膨脹，城鎮死氣沉沉，這使他終生難忘，他開始重新思索人生和周圍的世界，並著手開展慈善事業。
比爾·蓋茨夫婦至今已為世界各地的慈善事業捐出近290億美元，幾乎是蓋茨個人財富的60％，這使這位世界首富成為全球最慷慨的人。目前，以比爾·蓋茨夫婦兩人名字命名的比爾及梅琳達·蓋茨基金會是全球規模最大的私人慈善組織。
比爾·蓋茨在他50歲生日的時候，對記者表示，自己名下的巨額財富對他個人而言，不僅是一種擁有的權利，也是巨大的無可推脫的義務，他準備把這些財富全部捐獻給社會，而不會作為遺產留給自己的子女。蓋茨還是堅決反對取消遺產稅的頂級富豪俱樂部的代表。《時代》周刊執行編輯吉姆·凱利寫道：“突發災難總是成為頭條，但可以避免的悲劇卻日複一日地發生著。每29秒鍾就有一名非洲兒童死於瘧疾，每6．4秒鍾就有一人染上了艾滋病，每年有800萬人死於貧困。為了根除這些災難，誰的努力是最有效的呢？就是比爾·蓋茨夫婦，他們創立了世界上最大的慈善基金，還有愛爾蘭搖滾樂手波諾，盡管他們的方式不同。”
《時代》稱比爾·蓋茨夫婦“一年來比任何人捐錢都多，都快”。二人捐錢的平台是“比爾及梅琳達·蓋茨基金會”，這是世界上最大的慈善基金會，目的是捐助貧困家庭以及教育、健康、公共圖書館事業。比爾·蓋茨夫婦曾拿出7．5億美元，用以幫助兒童免疫，推動新疫苗的研發和應用。
比爾·蓋茨夫婦曾表示，將把95％的財產捐給慈善事業。比爾·蓋茨在一次訪談中說：“如果認為我是為了糾正‘發達國家的人都很吝嗇’這句話，那就錯了。我沒有任何政治目的，隻是想讓非洲兒童過得好一些。”
1999年，比爾·蓋茨撰寫了《未來時速》一書，向人們展示了計算機技術是如何以嶄新的方式來解決未來商業問題的。這本書在全球超過60個國家以30種語言出版。《未來時速》贏得了世人廣泛的讚譽，並在《紐約時報》、《今日美國》、《華爾街日報》和Amazon．com銷暢書排行榜中名列首位。比爾·蓋茨的上一本書，於1995年出版的《TheRoadAhead》（未來之路），曾經連續7周名列《紐約時報》暢銷書排行榜的榜首。
但比爾·蓋茨把兩本書的全部收入捐獻給了非盈利組織以支持利用科技進行教育和技能培訓。
比爾·蓋茨和他的妻子已經捐贈了超過210億美元建立了一個基金，支持在全球醫療健康和知識學習領域的慈善事業，希望隨著人類進入21世紀，這些關鍵領域的科技進步能使全人類受益。到目前為止，比爾·蓋茨和他的妻子建立的基金已經將20多億美元用於全球的健康事業，將5億多美元用於改善人們的學習條件，其中包括為蓋茨圖書館購置計算機設備、為美國和加拿大的低收入社區的公共圖書館提供Internet培訓和Internet訪問服務。此外還將超過2億美元的基金用於西北太平洋地區的社區項目建設，將超過2900萬美元的基金用在了一些特殊項目和每年的禮物發放活動上。
對比爾·蓋茨來說慈善事業是重要的，為此他專門建立了慈善基金會。但在比爾·蓋茨看來，慈善事業要做，賺錢的行為也不能就此停止，慈善基金就是一項不錯的投資。
比爾及梅琳達·蓋茨基金會於2000年1月在美國西雅圖成立。它是由蓋茨教育基金會和威廉·蓋茨基金會合並而成。蓋茨教育基金會致力於通過公共圖書館使更多人有機會使用科技資源，威廉·蓋茨基金會注重改善全球衛生保健狀況。合並後的基金會，由比爾·蓋茨的父親老威廉·蓋茨及帕蒂·斯通斯福主持，擁有比爾及梅琳達·蓋茨個人捐贈的基金大約240億美元。
比爾·蓋茨把自己賺的錢大部分花在慈善事業上，當然不僅僅隻是為了做功德那麼簡單，成立基金會還可以減免稅賦，甚至是企業公關的重要方式。僅2001年，蓋茨夫婦就捐出20億美元給他們自己的基金會——比爾及梅琳達·蓋茨基金會，是當年全美捐款最多的人。目前，蓋茨家族這個基金會在艾滋病、肺結核、瘧疾等病症的防治上已投入6億美元以上經費，2005年年底，還投入了大約4．78億美元，對全球防治這些疾病發揮了很大作用。
比爾·蓋茨及其基金會因慷慨大方資助慈善活動受到社會讚揚，但也因企業經營手法冷酷無情而飽受抨擊。微軟曾因涉嫌恃強淩弱，逼迫競爭對手的軟件版本退出市場而糾纏多年，其商業手法招致最大非議之一的就是MS-DOS來曆不明。不管其動機為何，人們不得不承認，比爾及梅琳達·蓋茨基金會在替第三世界弱勢族群、為貧窮學生提供獎學金、全球艾滋病防治方麵確有很大貢獻。
擁有精明商業頭腦的蓋茨在操作自己的基金會時也有著自己獨特的做法，蓋茨基金會與其他單純捐款者不同，它是以一種“投資”的眼光來進行慈善事業：受捐助團體必須做出預定的有效成績，並且基金會會對其進行定期的成績考核，作為下次繼續捐助與否的依據。據了解，迄今為止，蓋茨和妻子已經為國際健康事業捐贈了超過250億美元。比爾·蓋茨向外界公開了遺囑，其中宣布將把全部財產的98％留給自己創辦的比爾及梅琳達·蓋茨基金會。為了讓自己的捐款能夠真正使窮人受益，蓋茨夫婦認真計算基金會的每一筆投資。
另一方麵，正如蓋茨的基金會，在美國矽穀，“投資慈善”現在正成為一種最新的風潮。根據《新聞周刊》的報道，在矽穀有80％的家庭捐錢做善事，高於全美國的70％，但是他們視之為“投資”，而非單純的“捐助”。尤有甚者，捐款的基金主會影響被資助對象的管理，他們會要求進入董事會，設定工作目標並要求達成，甚至辦公室租金多少、買什麼樣的計算機，他們都會嚴格把關。
蓋茨基金雖是一家慈善捐助機構，卻也是一家很會賺錢的基金會。比爾·蓋茨是一個崇尚分散風險、均衡投資的人，蓋茨基金在美國主要是投資舊經濟中的一些企業，同時以投資的“多樣性”和“保守性”而聞名。其慣用的手法就是“趁低吸納”，即購買一些價格已經跌到很低的企業股票，等待股價上升時拋出獲利。像其先後投資的公司有紐波特紐斯造船公司、阿拉斯加氣體集團公司、舒尼薩爾鋼工業公司、渥特爾泰爾動力公司、埃科斯藥物公司、西雅圖基因公司等，都收到良好效益。
在所有的蓋茨基金所投資的項目中，有超過64．3億美元投資在短期投資項目，包括美國政府債券、高等級商業票據及短期貼現債券。210億美元投資在債券、現鈔及其他項目，例如國內國際共同基金投資、高收益企業證券和國際企業和政府證券等。投資在股票的數額占52．4億美元，包括美國和國際的股票，以及私人股票投資基金。
據權威雜誌《福布斯》報道，比爾·蓋茨基金會在2003年以268億美元的資本獲得了高達39億美元的投資報酬。這個總數比其財產轉讓所得的12億美元的3倍還要多。2001年，比爾·蓋茨基金的平均投資報酬率達到了18％。其中，一半以上來自比爾·蓋茨所捐贈的微軟資本所帶來的收益。它的股票營運成本每股不到1美分。甚至當標準普爾500股指的股息下降12％的時候，比爾·蓋茨基金年收益率還能達到7．8％。這些數字明顯表明，比爾·蓋茨基金慈善機構的工作重點似乎不是放在慈善事業而是放在投資效益上。
2005年7月底，比爾·蓋茨基金獲得中國證監會批準的QFII資格，它同時也成為第一家以基金會名義獲得合格境外投資者（QFII）資格的境外機構，而在此之前絕大部分獲得QFII資格的機構是一些境外的保險公司或投資銀行。就在蓋茨基金會獲準投資許可後不久，海域化工就宣布，它已經被基金會選定為投資標的，投資2400萬港元，買進了2556萬股海域化工股權，占海域化工已發行股本的5．38％。隨即，海域化工大幅飆升37．75％，最高漲幅近50％。蓋茨基金在中國進行宏觀調控之際依然進入中國，或多或少也說明國際投資者對中國經濟的信心，同時也給中國股市傳遞出一個信號——機會或許就在眼前。
所以說比爾·蓋茨並非一個天生的慈善家，他有一顆慈善之心，但他同時也有一顆賺錢之心，在進行慈善捐助之時，也不會忘記大賺一筆。