諸葛亮接受以前北伐糧草不濟的教訓，果然西進五丈原，由士兵開墾荒地，解決軍糧問題。接著，他想北渡渭河。司馬懿知道諸葛亮的意圖後，就派兵增援陽遂，加強那裏的防禦力量。援軍與諸葛亮在積石相遇，他們逼近五丈原，與漢軍交戰。諸葛亮無法前進，隻好退守五丈原。
曹壑認為諸葛亮遠道而來，必定想速戰速決，就命令司馬懿堅守陣地，靜觀其變。諸葛亮多次挑戰，司馬懿就是不理睬。諸葛亮派人送來婦女的服飾，羞辱司馬懿。司馬懿大怒，上書朝廷，請求出戰。曹壑不同意，並派使節來製止魏軍出兵。
不久，諸葛亮派使者來，司馬懿有意不提軍事，反而問起諸葛亮的起居情況。他說：“諸葛公起居如何?”
使者說：“丞相每天都起早貪黑地忙碌。”司馬懿問：“諸葛亮一天吃多少米?”
使者回答說：“丞相飯量不大，一天隻吃三四升。”
司馬懿又問：“他什麼事都親自過問?”
使者回答說：“凡二十杖以上的責罰都要丞相親自審批。”
使者走後，司馬懿對別人歎息道：“諸葛孔明這樣食少事雜，怎能久在人世?”
後主劉禪得到諸葛亮生病的消息，趕快派大臣李福到五丈原來慰問。李福跟諸葛亮談了一些軍國大事，就走了。
過了幾天，李福返了回來，他看到諸葛亮病勢轉重，哭了起來。諸葛亮睜開眼睛，對李福說：“我懂得您回來想問些什麼，您所要問的人，我看就是蔣琬吧。”
李福說：“丞相說的是。皇上正要我問丞相，萬一身子不好，由誰來繼任您的工作，那麼請問蔣琬之後，誰可以繼任呢?”
諸葛亮說：“可以由費禕接替。”
李福還想再問下去，諸葛亮閉上眼睛不回答了。234年8月，這個年紀才54歲的蜀漢丞相終因勞累成疾，病死在軍營裏。
按照諸葛亮生前的囑咐，蜀軍將領沒有把他去世的消息透露出去，他們把屍體裹著放在車裏，布置各路人馬有秩序地撤退。
司馬懿得知消息，立即出兵追擊。蜀將薑維見形勢危急，按著諸葛亮生前的吩咐讓楊儀掉轉旗幟，鳴響戰鼓，擺出要進攻魏軍的樣子。司馬懿見狀，怕諸葛亮詐死，也不敢進逼。
過了一天，魏軍來到漢軍原先的營壘查看虛實，得到大批的地圖、書籍和糧草，司馬懿這才意識到諸葛亮已經死了，他讚歎地說：“真是天下奇才!”有部將認為諸葛亮不一定死了，司馬懿則說：“軍事家所看重的軍書密計、兵馬糧草都拋棄了，就像人扔掉五髒一樣，還能活嗎?應當馬上追擊!”
這時漢軍離開五丈原已久，雖然魏軍疾馳追趕，還是沒有追上漢軍。後來，當地百姓為此編了一個諺語：“死諸葛嚇走活仲達。”司馬懿聽到後也不生氣，隻是笑著說：“我能算計他活著時候的事，卻無法算計他死後的事。”
“出師”句指的是諸葛亮為了伐魏，曾經六出祁山的事。蜀漢後主建興十二年（234年），他統率大軍，後出斜穀，占據了五丈原（今陝西省岐山縣西南），與司馬懿隔著渭水相持了一百多天。8月，病死在軍中。“出師未捷”講的就是諸葛亮出動大軍，六出祁山伐魏，卻沒能戰勝就抱憾辭世的事。
蔣琬治國有方
蜀丞相亮率諸軍北駐漢中，使長史張裔、參軍蔣琬統留府事。
——《資治通鑒》第七十卷
蔣琬是諸葛亮的後繼者，在蜀漢政權的中後期起著相當重要的作用。
劉備占據四川後，任命蔣琬為廣都縣令。縣令這芝麻官，蔣琬感到非常屈才，自己的聰明才智沒有用武之地。於是他天天喝酒，從來不理政事。
有一次，劉備出巡到了廣都，蔣琬正喝得爛醉如泥，無法前往迎接。劉備到了縣衙一看，許多人跪在門前，等候大老爺升堂。見了這種情景，劉備火冒三丈，下令把蔣琬立即處死。
諸葛亮聽到了這個消息以後非常著急，立即快馬趕來，麵見劉備，為蔣琬求情。他說：“蔣琬是國家的棟梁之材，並不是那種隻能做管理方圓百裏縣令的人才。再說，他也沒有犯什麼大的過錯，主公還是放了他吧。”於是，劉備赦免了蔣琬。
沒過多久，蔣琬被調任到什邡做縣令，他一改以前的作風，盡心理政，受到當地老百姓的稱讚。
這段時期，蔣琬做了一個夢，看見一頭牛在他門前，身上血流如注。他找占夢先生趙直圓夢，趙直告訴他，這是個大吉大利的夢，說他將來要當三公丞相的，勸他好自為之。
劉備當了漢中王以後，真的把蔣琬調任京師成都，讓他做了尚書郎。後來劉禪繼承了皇位，諸葛亮輔佐他。諸葛亮知道劉禪庸碌無能，一切大小事情都得自己親自處理，他起用蔣琬為自己的副手，先後任丞相府參軍、長史等官職。
諸葛亮在臨死之前，上書給劉禪：“我如果死了，國家大事適合托付於蔣琬。”劉禪遵照諸葛亮的囑托，任蔣琬為尚書令、大將軍，封安陽亭侯。
諸葛亮在伐魏前線病死後，外有強敵壓境，內有楊儀、魏延不和，朝野籠罩著一種惶恐不安的氣氛。蔣琬剛居高位，一舉一動都會給國事帶來影響。麵對這種複雜的局麵，蔣琬胸有成竹，鎮定自如。他既不因丞相之死而悲悲切切，不知所措；也不因為掌握了大權而喜於形色，輕舉妄動。他沉著冷靜，有條不紊地處理國家大事，和平日沒有什麼兩樣。屬下看到蔣琬這樣臨危不亂，穩重謹慎，無不歎服。劉禪也更加尊重他，升蔣琬為大司馬，總攬國家大權。
對於蔣琬的提升和顯赫的地位，不是所有的人都心服口服，擔任東曹掾的楊戲，向來沉默寡言，性格高傲內向。蔣琬每次找他商議公事，他不是躲在家裏不見，就是置之不理，一副清高孤傲的樣子，弄得蔣琬十分難堪。
見此情景，就有人向蔣琬進言說：“您每次和楊戲議事，他都不理不睬，這樣傲慢無禮，分明是看不起大人，您就教訓他一下吧。”蔣琬聽了，並不生氣，而是心平氣和地解釋說：“人的心各有不同，就好像人的麵孔各有不同一樣，如果一個人口是心非，當麵一套，背後一套，這種卑劣行為，連古人都看不起。我了解楊戲，他不是那種口是心非的人，所以我們在一起議事時，他不願違心地同意，如果公開表示反對，又顯得我的意見不對，影響我的威信，所以他隻好沉默不語，這樣做正是他認為最恰當的辦法。”蔣琬這一番體諒他人的談話，後來傳入楊戲耳中，楊戲非常感動，與蔣琬的關係緩和了許多。
督農官楊敏是個自高自大的人，他隻服諸葛亮一個人。蔣琬當了大司馬後，他經常在別人麵前說：“蔣琬處理問題平庸，工作沒有一點起色，遠不如諸葛丞相。”有人把這些話傳給了蔣琬，蔣琬聽後非常坦然地說：“我的才幹的確比不上諸葛丞相，別人這麼說又有什麼關係呢？”
蔣琬認為，諸葛亮的北伐路線多經過山區，道路崎嶇，軍糧難以接應，他製訂了從水路東下，用船隻運糧的計劃。
薑維北伐時，蔣琬就派楊敏從水路運糧。誰知道楊敏根本不把蔣琬的命令當一回事，玩忽職守；而薑維也因為軍糧缺乏，差一點全軍覆沒。蔣琬非常生氣，把楊敏革職，關在獄中，後主劉禪知道這件事後，下旨處死楊敏，株連三族，許多人都認為楊敏必死無疑。
正在處理公務的蔣琬聽說了這件事，急忙進宮，他對後主劉禪說：“楊敏犯了軍法，應當治罪；但他當督農時，工作很出色，現在正是用人之際，不應殺他，再說，楊敏犯法，他的家人並沒罪過，不能因為一個人有過失就株連全家啊，請聖上三思。”劉禪想了想，就赦免了楊敏的家人，對楊敏也從輕發落，隻把他流放到南疆。
蔣琬又張羅了幾次北伐，但都因為蜀國力量太弱小，沒有結果。慘淡經營十幾年後，於243年病逝成都，蔣琬死後，由費禕任大將軍錄尚書事，接替他的職務。
蔣琬嚴於律己，寬以待人，受到蜀國上下的尊重。人們也因為他才智超群，治國有方，與諸葛亮、費禕、董允合稱為“四相”，又被譽為“四英”。
蔣琬為政遵諸葛亮遺風，明察善斷，循法治國，不喜阿順，不聽讒毀。故群臣悅服，樂於效命。鑒於諸葛亮數出秦川伐魏，因山道阻，運糧不便，終難取勝，蔣琬曾籌劃東下由漢、沔水路襲擊上庸、魏興（今湖北陝西交界處），後因舊疾複發，未能實行。
劉禪樂不思蜀
五月，太子禪即位，時年十七。尊皇後曰皇太後，大赦，改元建興，封丞相亮為武鄉侯，領益州牧，政事無巨細，鹹決於亮。
——《資治通鑒》第七十卷
諸葛亮死後，蜀漢後主荒廢朝政，寵信宦官，國勢漸漸衰弱下去，曹魏也趁機南下進攻蜀漢。到了263年冬天，曹魏大將鄧艾直逼蜀漢都城成都。蜀人做夢也沒有想到魏軍那麼快就打過來了，根本沒做守城的準備。漢後主劉禪嚇得六神無主，連忙召集群臣商量對策。有人認為蜀漢和東吳是友好鄰邦，應該投奔東吳；也有人說南中七郡地勢險要，易守難攻，建議撤到南中去。而大臣譙周卻認為最安全的辦法就是投降，他說：“陛下要向東吳稱臣，等將來曹魏吞並了東吳，還得向曹魏稱臣。同樣是稱臣，丟一回臉總比丟兩回臉強。至於逃到南中，兵臨城下，還來得及嗎?”
大臣們都覺得譙周的主意不錯，可劉禪不甘心就這麼丟了皇位，還想逃到南中去。譙周接著又上書說：“南中是蠻夷的地方，他們當初是被諸葛丞相用武力逼迫才歸順的，戰亂波及那裏，他們非反叛不可。”劉禪見無計可施，無奈之下為了保命，隻好派張紹等人手捧玉璽向鄧艾投降。
劉禪的兒子、北地王劉諶非常有骨氣，聽說後很氣憤，他對劉禪說：“就算真是大禍臨頭，我們父子君臣也應該背水一戰，共同為保衛社稷而死。不然，將來還有什麼臉麵去見先帝?”說完，他就跑到劉備的廟裏大哭了一場，回到家裏，劉諶先殺死妻子兒女，然後橫劍自殺。
再說張紹等人捧著蜀漢的玉璽見到了鄧艾，鄧艾大喜，馬上給劉禪寫信，表示接納投降。
接著，鄧艾率軍來到成都北門外。劉禪命人打開城門，親自帶著太子、諸王以及文武大臣六十多人，反綁著自己的雙手，拉著棺木向鄧艾投降。鄧艾代表魏元帝曹奐替劉禪鬆了綁，並派人焚燒了棺木，正式受降。從此，持續了42年的蜀漢王朝就此滅亡了。
蜀漢滅亡以後，當時已掌握魏國大權的司馬昭對漢後主劉禪留在成都很不放心，於是他派人將劉禪全家接到洛陽。264年3月，為籠絡人心，穩定對蜀地的統治，司馬昭就以魏元帝的名義封劉禪為安樂公，還把他的子孫及蜀漢原有的五十多名大臣封了侯。一天，晉王司馬昭大擺酒宴，款待劉禪和他的舊臣。席間，司馬昭特地叫人為劉禪表演蜀漢歌舞，想試探試探他的反應。蜀漢的眾多舊臣看了表演，想到往昔的情景，個個不免黯然傷神，隻有劉禪沒有絲毫感覺，高興得有說有笑。司申屠馬昭看在眼裏喜在心裏，他對身邊的賈充說：“一個人要是無情無義到了這種地步，就算諸葛亮在世也無法輔佐他，何況薑維呢!”
又過了些日子，司馬昭故意問劉禪說：“你還想不想蜀地?”劉禪回答道：“此間樂，不思蜀。”
後來，原蜀漢秘書令邰正私下對劉禪說：“如果晉王再問起這樣的事，你要一邊哭一邊說：‘祖先的墳墓都遠在蜀地，我沒法盡孝，常常望著西邊暗自傷悲，沒有一天不想念的。’然後閉上眼睛就行了。”劉禪點了點頭。
過了不久，司馬昭果然又問劉禪說：“你還想念蜀地嗎?”劉禪想起邰正的叮囑，就按照他教的那樣說了一遍，末了又緊閉雙眼，裝作要哭的樣子。司馬昭聽了一愣，問他：“你說的怎麼那麼像邰正的話。”
劉禪驚訝地睜開眼，傻乎乎地盯著司馬昭說：“就是他教我的，晉王怎麼知道?”
旁邊的人聽了都忍不住哈哈大笑。從這時起，司馬昭才知道劉禪實在不成器，是無藥可救的了，不會對自己構成威脅，也就沒有想殺害他。
提起劉禪，人民都知道他是一個扶不起的阿鬥。的確，他是中國皇帝中沉於享樂的代表之一，隻不過攤上有個好相父，才多混了幾年。到了諸葛亮死了之後就亡國了，最後還無恥地做了亡國奴，說出了“此間樂，不思蜀”這樣的混賬話來。後人就用扶不起的阿鬥來比喻那些始終無法扶持成才的人。