關羽領兵在外，屢屢催促駐守在江陵、公安的糜芳和士仁供應軍需物資，軍需物資未能全部運到，關羽為此大怒。糜芳、士仁生怕關羽懲罰自己，對關羽產生了二心。
呂蒙乘機施出了離間計，他寫信給士仁，向他分析利害得失，士仁考慮了一番，便向東吳投降。呂蒙帶著士仁到江陵，要士仁向糜芳勸降，糜芳怕關羽回來後責罰自己，便也開城投降。
關羽得知荊州一帶失守，大吃一驚，連忙點齊人馬，向南撤退，他想奪回失去的城池，挽回自己一手造成的敗局。
關羽一麵南撤，一麵連連派出使者與呂蒙會見。呂蒙對關羽的使者都予熱情接待，並允許他們在城裏自由活動。將士的家屬有的向使者詢問親人情況，有的托使者帶信。使者返回後，將士們向使者詢問家中情況，得知一切平安，將士們都無心戀戰，完全喪失了鬥誌。
正在此時，孫權抵達江陵，荊州的文武官員全部歸附，這時關羽陷入了困境，前有東吳大軍，後有曹操軍隊，前進不得，後退也不成。
呂蒙、陸遜見攻擊的時機已到，率部迎頭攻擊，一邊是養精蓄銳之師，一邊是疲憊不堪、軍心動搖之旅，一經交鋒，關羽軍立即潰敗。
關羽看看身邊的將士，隻剩下幾百人，連突圍逃走都困難，哪裏還能再收複荊州!關羽長歎一聲，說：“我關羽稱雄一世，沒料到落到今日這種地步!”
他的兒子關平輕輕地說：“天無絕人之路。眼下之計，是否找個地方歇息一下再說?”關羽略一思索，說：“先往麥城(今湖北當陽東南)，再做計議。”關羽一行剛進麥城，呂蒙便率大軍趕到，把麥城層層包圍。
驕橫一世的關羽並沒有氣餒，他一麵設法突圍，一麵期盼救兵趕到。一連幾天過去了，望眼欲穿的官兵們連一個援兵的人影也沒見到。
孫權派人去勸降，關羽假裝答應下來。關羽趁東吳軍疏忽之機，率眾突出了麥城。孫權估計關羽會突圍逃跑，事前已命朱然、潘璋切斷了通往西川的道路，並在路上挖好陷阱，隻等關羽自投羅網。
關羽突出麥城後，不敢走大路，隻揀崎嶇不平的險路走，這時候，跟隨他的隻有關平和十幾個騎兵。他們沒跑出幾十裏，朱然、潘璋領兵擋住了去路。關羽拍馬上前，準備再拚殺，哪知戰馬才跑出幾步，就“轟隆”一聲連人帶馬掉進陷阱。關平連忙來救，也落入另一個陷阱。
朱然、潘璋命人將關羽、關平五花大綁捆好，押赴大營送到呂蒙麵前。呂蒙好言勸降，招來的卻是關羽一頓臭罵。他見關羽不肯屈服，便將關羽關押起來。
呂蒙想將關羽父子押赴江陵，又怕途中出事，萬一縱虎歸山，那可不得了，他思索再三，將關羽父子就地斬首。
荊州一帶落入孫權之手，除去了關羽這一大患。劉備僻處蜀中，實力大損。三國之間的矛盾衝突，也變得更複雜激烈了。
由於關羽聲名很大，再加上他單刀赴會等一係列壯舉後，關羽非常驕傲，看不起東吳，根本不把呂蒙、陸遜放在眼裏，所以東吳用計把荊州給收了回去，關羽隻得敗走麥城，最後落得身首異處。現在用“走麥城”比喻由於自己疏忽大意造成不應有的過失。
劉備兵敗彝陵
魏承漢運，劉備雖興於蜀，漢豈得為不亡乎!孫權在吳，猶今之李氏也。
——《資治通鑒》第九十五卷關羽被殺的消息傳到蜀中，劉備悲痛萬分。自從桃園三結義以來，劉備、關羽、張飛親如手足，關羽對劉備忠心耿耿，為劉備創立西蜀立下了赫赫戰功，如今關羽被殺，怎能使他不悲痛!劉備感到傷心的另一個原因，是荊州的喪失。荊州地區不僅土地肥沃，物產豐富，也是軍事上的要衝之地。從荊州北上可以攻打魏國，東下可以攻打吳國，荊州落入東吳的手中，對劉備也是一個極大的打擊，所以劉備發誓要消滅東吳，為關羽報仇。
五虎將之一的趙雲勸劉備道：“我們主要的敵人是曹操，而不是孫權。如果消滅了魏國，東吳自然會來歸順。現在曹操剛死，曹丕奪取了帝位，我們正好利用這個機會順應民心，號召天下豪傑討伐曹賊，而不應將曹魏擱置一旁，先跟東吳交鋒。”劉備報仇心切，對趙雲的話一句也聽不進去，決意親自領兵攻打東吳。
221年，劉備命張飛率領一萬精兵從閬中(今四川閬中西)出發，到江州(今四川重慶)與大軍會師。
張飛作戰勇猛，但是性情暴躁，常常鞭打部下。他與關羽同甘共苦多年，情深意長，這次出兵為關羽報仇，他的心情十分激動。他對部下要求更加嚴格，稍有錯處便嚴加懲處。部隊出發前夕，部將張達、範強刺殺了張飛，提著他的腦袋投奔了孫權。
劉備聞報張飛遇難，抑製不了自己的驚駭，失聲叫道：“老天爺啊，我的義弟張飛又死了!”他越加憤怒，調集了幾十萬大軍向東吳進攻。
孫權奪取荊州後，吳蜀的邊境西移至巫山附近。劉備派吳班、馮習為先鋒，率領4萬大軍向東攻去，自己領兵緊隨其後。吳班、馮習率領大軍翻山越嶺，在巫縣(今湖北巴東)打敗吳軍。他倆乘勝追擊，一直攻到秭歸(今湖北秭歸)附近。
消息傳到孫權那裏，朝廷上下一片震動。孫權曾一再派人向劉備講和，都遭到劉備拒絕。
蜀軍大軍壓境，孫權不得不起兵應戰。那時候，呂蒙已經病逝，孫權起用了年輕將領陸遜為大都督，統率5萬人馬抵禦蜀軍。
馮習、張南領兵長驅直入，大有一舉蕩平東吳之勢。到了彝陵(今湖北宜昌東南)，吳軍不再後撤，兩軍紮下大營，遙遙相對。蜀軍兵營相連，建有數十座營壘。蜀軍以馮習為大都督，以張南為先鋒，隨時準備與吳軍一決雌雄。吳軍雖然停止了退卻，但卻不與士氣正旺的蜀軍正麵交鋒，而是采取深溝高壘，緊守關隘，避免與蜀軍決戰。
蜀軍的另一支部隊，抵達琥亭以南的夷道(今湖北宜昌西)，把孫權的侄兒孫桓層層包圍。
吳軍將領紛紛請戰，陸遜堅決不同意，他對部將說：“劉備親自領兵東下，士氣高昂，兵鋒所及，銳不可當。我們若去攻打，必然要遭巨大傷亡，如果失敗了，我軍主力難以保全。
眼下隻宜堅守，觀察變化，捕捉到戰機之後，才能大舉進行反擊。”
有些將領主張救援孫桓，陸遜也不同意，說：“夷道城池堅固，儲糧充足，孫桓一向愛護士卒，上下同心，夷道一定能守住。”
吳軍不少將領久經沙場，對陸遜的做法很不滿意，他們嘴上沒說什麼，但都認為陸遜懼怕蜀軍。
劉備企圖一舉殲滅吳軍的有生力量，無奈陸遜堅守不出。劉備為了激怒吳軍，天天派兵到陸遜的大營前罵陣，可陸遜就是置之不理。
劉備見激將法不起作用，企圖引誘吳軍出戰。他派吳班率領幾千人在吳軍陣前的平地上紮營，不斷地向吳軍挑釁；他又派8000精兵埋伏在山穀裏，準備接應吳班軍，隻要吳軍一出動，伏兵立即從山穀殺出去。
眾將按捺不住，又到陸遜那裏去請戰，陸遜還是不同意出戰，眾將也無可奈何。
劉備見這一招不靈，隻得把山後的伏兵調出，開赴到陸遜大營的正麵，繼續挑戰。吳軍眾將見附近山穀中有伏兵開出，未免心驚，暗中慶幸沒去攻擊吳班，不然的話就中了劉備的詭計，從此以後，眾將對陸遜才稍稍心服。
雙方對峙了七八個月，蜀軍一直找不到機會與吳軍決戰，時間一長，蜀軍的銳氣漸消。
天氣也一天天熱起來，長江邊暑氣難當，蜀軍官兵叫苦不迭，希望能到涼爽的地方紮營。
劉備欲戰不能，撤退又於心不甘。他命令駐紮在山穀中的大軍來到穀外，命水麵上的軍隊移駐陸地，大軍在深山密林中休整，準備秋後再向吳軍大舉進攻。
原先陸遜顧忌的是蜀軍士氣盛，江麵、山穀中都有蜀兵，現在戰局發生了變化，這正是與敵人決戰的好機會。
陸遜傳下命令：準備向蜀軍發起攻擊。眾將無不詫異，紛紛說道：“要是攻擊蜀軍，應在敵軍剛進入困境時發起。現在敵人深入國境已有五六百裏，在險要之處都做好了防備，現在發動攻擊，這怎麼行!”
陸遜向眾人解釋道：“劉備飽經滄桑，對付他必須小心在意。他剛發動進攻時思慮周詳，我們無法進行反擊。劉備長時間找不到我軍漏洞，已經無計可施，內心焦躁，難免有所疏忽；再說蜀軍官兵駐紮時間已久，士氣已衰，我們應該抓住這大好時機，擊潰蜀軍。”
他先派出小股部隊進行試探性進攻，結果大敗而歸。眾將領歎息道：“唉，這真是白白做出犧牲。”陸遜卻從這次進攻中摸到了蜀軍的虛實，想出了破敵之計。
一天傍晚，東南風刮得正急。陸遜命令每個士兵攜帶一束幹草，向蜀軍大營發起衝擊。
吳軍官兵憋了半年多的惡氣一下子迸發出來，奮不顧身地向前衝去。官兵們點燃幹草，順風放起火來，不消片刻，連在一起的四十多座蜀軍營寨陷入一片火海之中。蜀軍官兵被燒得焦頭爛額，像發了瘋一樣向沒火的地方逃竄。吳軍大發神威，猛虎般地向敵人撲去，蜀兵隻顧逃命，哪裏還能抵擋吳軍的攻擊!
經過一陣猛烈的衝殺，漫山遍野都是蜀軍官兵的屍體，連大將張南、馮習都沒能逃脫，做了刀下之鬼。
在眾將的保護下，劉備逃到馬鞍山(今湖北宜昌北)上。他匆匆命令殘兵敗將布防，企圖挽回敗局。陸遜命令各路大軍從四麵八方掩殺上去，與蜀軍做短兵相接的拚搏，蜀軍已無退路，隻得奮起抵抗。經過一番激烈戰鬥，蜀軍的防線被撕開一道缺口，這下子蜀軍全線崩潰，官兵們一個個沒命地衝下山向西逃竄。
劉備策馬拚命地逃，吳軍騎兵緊緊地追，掩護劉備的官兵紛紛落馬，情況越來越危急。
逃至一個驛站，防守的蜀軍趕緊把戰袍、器仗等堆在劉備逃過去的山路上，然後點起了火，這才擋住了吳國的追兵。劉備馬不停蹄地逃到白帝城，總算鬆了一口氣，看看跟隨著逃出的人馬，已經寥寥無幾。
彝陵一戰，蜀軍損失極為慘重，傷亡、逃散的人馬達幾十萬，車、船、器仗、軍需物資全部丟棄。
劉備既痛心又慚愧，無顏返回成都，到了第二年，他鬱悶地病死在白帝城。
劉備兵敗的原因主要是戰略思想錯了，再加上自己過於驕傲自信，過於輕敵，沒有聽從正確意見，對手實力比較強悍，紮營地點不對，帶來的軍隊沒能有效地形成防禦體係加之蜀軍征戰日久，士兵銳氣盡失等原因導致大敗。
劉巴恃才傲物
劉巴曰∶“此易耳。但當鑄直百錢，平諸物價，令吏為官市。”備從之。數月之間，府庫充實。
——《資治通鑒》第六十七卷劉備在新野駐兵時，荊州許多名士都追隨他。江北的名士都擁到了江南，而江南的大才子劉巴反而到江北投降了曹操。
劉備從此非常恨劉巴，赤壁之戰後，曹操派劉巴到江南去堅守城池，抗拒劉備。劉巴坦率地對曹操說：“劉備的目的是荊州，江南是守不住的。”曹操固執地說：“如果劉備攻打江南，我派大軍做你的後盾。”劉巴明知江南守不住，但他還是聽從了曹操的命令，到了零陵去策反。劉巴如此效命曹操，更加引起劉備的憤恨。
劉巴到了江南，正如他所料，劉備、諸葛亮已站穩了腳跟，他前進不得，後退不能。當諸葛亮勸他投降時，劉巴就寫信給諸葛亮，表示自己絕不投降。他在信上說：“我曆盡艱險，來到自己的鄉土，我沒有能力打動這些民眾。但是我絕不改變初衷，即使把性命交給大海，也不回頭看一下荊州。”諸葛亮回信挽留，勸說劉巴：“劉備英才蓋世，人人都歸附他，天命可知，你為什麼還猶豫呢?”劉巴回答說：“我奉曹公之命南下，沒有完成使命已是失職，至少應當回去銷差。你們不借道，我也不要求，你們別勸我投降。”就這樣，劉巴想回回不成，就改姓為張，投奔了劉璋。劉璋非常高興，隻要有什麼大事，都向他請教。
211年，劉璋聽信張鬆、法正等人的話，引荊州的劉備到四川，討伐張魯。劉巴勸阻劉璋，他說：“劉備是人傑，不可久為人下，他入蜀，一定會成為國家的大害，不能讓他進入四川。”昏庸的劉璋不聽。劉備到四川後，劉璋替他補充兵源，接濟糧餉，劉巴再次勸說：“迎劉備入四川已錯了一步，再讓他討張魯，等於是放虎歸山。”等到劉備兵臨城下，劉璋追悔莫及，隻好出城投降。這時，隻有劉巴、黃權兩個人閉門不出。劉備的將士憤怒不已，要去殺這兩個人。劉備連忙下令：“敢殺劉巴者，我誅他三族。”劉巴這才向劉備賠禮，表示歸附，劉備對他立即加以重用，任為左將軍。