1953年，他與許鹿希結婚，許鹿希是五·四運動重要學生領袖、是後來擔任全國人大常委會副委員長的許德珩的長女。1956年，鄧稼先加入了中國共產黨。
1958年秋，二機部副部長錢三強找到鄧稼先，說“國家要放一個‘大炮仗’”，征詢他是否願意這項必須嚴格保密的工作。鄧稼先義無反顧地同意，回家對妻子隻說自己“要調動工作”，不能再照顧家和孩子，通信也困難。從小受愛國思想熏陶的妻子明白，丈夫肯定是從事對國家有重大意義的工作，表示堅決支持。從此，鄧稼先的名字便在刊物和對外聯絡中消失，他的身影隻出現在嚴格警衛的深院和大漠戈壁。
鄧稼先就任二機部第九研究所理論部主任後，先挑選了一批大學生，準備有關俄文資料和原子彈模型。1959年6月，蘇聯政府終止了原有協議，中共中央下決心自己動手，搞出原子彈、和人造衛星。鄧稼先擔任了原子彈的理論設計負責人後，一麵部署同事們分頭研究計算，自己也帶頭攻關。在遇到一個蘇聯專家留下的核爆大氣壓的數字時，鄧稼先在周光召的幫助下以嚴謹的計算推翻了原有結論，從而解決了關係中國原子彈試驗成敗的關鍵性難題。數學家華羅庚後來稱，這是“集世界數學難題之大成”的成果。
中國研製原子彈正值三年困難時期，尖端領域的科研人員雖有較高的糧食定量，卻因缺乏油水，仍經常饑腸響如鼓。鄧稼先從嶽父那裏能多少得到一點糧票的支援，卻都用來買餅幹之類，在工作緊張時與同事們分享。就是在這樣艱苦的條件下，他們日夜加班。
鄧稼先不僅在秘密科研院所裏費盡心血，還經常到飛沙走石的戈壁試驗場。他冒著酷暑嚴寒，在試驗場度過了整整8年的單身漢生活，有15次在現場領導核試驗，從而掌握了大量的第一手材料。1964年10月，中國成功爆炸的第一顆原子彈，就是由他最後簽字確定了設計方案。他還率領研究人員在試驗後迅速進入爆炸現場采樣，以證實效果。他又同於敏等人投入對氫彈的研究。按照“鄧-於方案”，最後終於製成了氫彈，並於原子彈爆炸後的兩年零八個月試驗成功。這同法國用8年、美國用7年、蘇聯用10年的時間相比，創造了世界上最快的速度。
1972年，鄧稼先擔任核武器研究院副院長，1979年又任院長。1984年，他在大漠深處指揮中國第二代新式核武器試驗成功。翌年，他的癌細胞擴散已無法挽救，他在國慶節提出的要求就是去看看天安門。1986年7月16日，國務院授予他全國“五一”勞動獎章。同年7月29日，鄧稼先逝世。他臨終前留下的話仍是如何在尖端武器方麵努力，並叮嚀：“不要讓人家把我們落得太遠……”
鄧稼先是中國知識分子的優秀代表，為了祖國的強盛，為了國防科研事業的發展，他甘當無名英雄，默默無聞地奮鬥了數十年。他常常在關鍵時刻，不顧個人安危，出現在最危險的崗位上，充分體現了他崇高無私的奉獻精神。他在中國核武器的研製方麵做出了卓越的貢獻，卻鮮為人知，直到他死後，人們才知道了他的事跡。他是最具有農民樸實氣質的科學家。
“奉獻”作為一個時代的精神象征，在過去的歲月裏曾激勵了無數勞動者。奉獻，就意味著付出和給予，而這種付出和給予又應該是真心實意的、自願的行為。
在當今社會，講奉獻，就是要從點滴入手，就是從自己做起，從現在做起，從本職工作做起，就是要求我們每個人從自身做起，嚴於律己，寬以待人，認認真真地做好本職工作的每一件事。隻有這樣，才會自覺地忠於職守，盡職盡責，才能國家的發展，民族的進步貢獻自己的一份力量。
【家長裏短說莊子的大智慧】
奉獻是一種覺悟的行動。對於一個人來說，奉獻是品行修養的升華，是心靈高尚的旅行；對於一個社會來說，奉獻是人情美好的體現，是彌足珍貴的風尚；對於一個民族來說，奉獻是源遠流長的傳統美德，是催人奮發的時代精神。