又過了二年多，成帝下詔，舉薦敢於直言的方正士人，紅陽侯王立舉薦陳鹹對策，然後朝廷任命陳鹹為光祿大夫兼任給事中。翟方進再次上奏：“陳鹹此前擔任九卿，因為貪贓枉法，行為邪辟而遭到免職，自知罪惡昭彰，依靠紅陽侯王立，僥幸沒有被有關部門查處。此人貪汙，行為汙穢不堪，不顧廉恥，不宜再被舉薦為方正，在內朝擔任大臣。”同時彈劾紅陽侯王立舉薦不實。成帝下詔，免去陳鹹的職務，沒有批準對王立的彈劾。
又過了幾年，皇太後姐姐的兒子、侍中衛尉定陵侯淳於長有罪，成帝因為太後的原因，隻將淳於長免官，沒有治罪。有關部門奏請將淳於長遣送回封國，淳於長用金錢賄賂王立，王立密封上書，為淳於長求情，希望能夠將淳於長留在長安，王立說：“陛下已經因為皇太後的原因，已經頒下詔書，就不要再另行做出決定。”後來淳於長因為其它壞事被人揭發，隨後被捕入獄。翟方進彈劾王立：“心懷奸邪，擾亂朝政，妄圖要挾誤導皇上，狡猾不道，奏請將王立逮捕入獄。”成帝說：“紅陽侯是朕的舅舅，不忍心用國法懲治，將其遣送回封國。”翟方進又彈劾王立的朋黨徒眾，說：“王立一向行為不善，眾人共知。邪臣結成死黨，相互攀附，王立曾經參與朝中政務，奸邪朋黨們借此機會從中牟利。現在王立被貶回封國，此前勾結在一起，狼狽為奸的邪佞，不應該再在朝中擔任大臣，或擔任郡太守職務。經查後將軍朱博、巨鹿太守孫閎、原光祿大夫陳鹹，都曾經與王立有過交往，相互間關係很好，互為心腹，結成死黨，以作為攀援、依靠，甚至願意以死相助；他們都有著不仁的稟性，盡管從外表上看，這些人均有一定的才能，甚至超過常人，勇敢果斷，處事不疑，所做的事情，卻是崇尚殘酷暴虐，以殘酷刻薄來樹威，沒有一絲一毫的仁愛之心。他們所犯下的罪行世人共知，連愚蠢的人都深感困惑。孔子說：‘人而不仁如禮何！人而不仁如樂何！’意思是不仁不義的人，不能受到重用；不仁而且有才能，更是國家的大患。此三人內懷奸詐，是國家的大患，加上相互勾結，又兼有貴戚權臣身份，更是國家的大患，是朝中大臣應該舍身彈劾的人。在春秋時，魯國的季孫行父曾經說：‘看到有利於國君的，要愛之，就像孝子對待父母一樣；看到不利於國君的，要誅之，就像鷹隼捕捉鳥雀一樣。’即使翅膀受到損傷，也在所不惜。貴戚朋黨人數眾多，難以冒犯，一旦觸動他們，即會合力反擊，致使善惡不分。臣幸得以擔任宰相職務，不敢不冒死諫言。臣奏請免去朱博、孫閎、陳鹹的職務，貶回原籍，以拆散奸邪朋黨，杜絕這些奸黨的邪念。”奏言得到批準。陳鹹終於被廢黜，遭到禁錮，又被貶回原籍，後來憂憤而死。
翟方進經書學得很好，又兼通法律條文，處理政務，以儒術修飾法律，號稱通明丞相。成帝很器重翟方進，翟方進上奏的事情，一般均能得到批準，翟方進也善於揣摩皇上的旨意，保住職務。在當初，定陵侯淳於長雖然是外戚，然而有能力，以謀議擔任九卿，剛剛上任，翟方進與淳於長常有來往，也稱讚舉薦過淳於長。等到淳於長犯下大逆罪，被處死，那些與淳於長關係友好的人均受到牽連，遭到免職，皇上認為翟方進是朝中大臣，平時又受到重用，為他遮掩，沒有受到處罰。翟方進內心慚愧，上書謝罪，請求退休乞骸骨。成帝回信勸阻，說：“定陵侯淳於長已經罪有應得，君雖然與他的關係較好，古人不常講嗎，朝過夕改，還是君子。君何必內心不安呢？專心一意工作，不要懈怠，有病就看病吃藥。”翟方進又開始處理政務，呈上一封奏章，彈劾淳於長此前交好的還有京兆尹孫寶、右扶風蕭育，刺史二千石以上的官員，二十多人因此而被免職。翟方進在任上即是如此行事的。
翟方進雖然早期學習的是《穀梁傳》，然而對《左傳》和天文星曆也很感興趣，翟方進的《左傳》是向國師劉歆學習的，星曆是向長安令田終術學習的。翟方進厚遇李尋，將李尋召為丞相府議曹。翟方進擔任丞相九年，綏和二年（公元前7年）春天，熒惑星運行進入心宿，李尋給翟方進寫信，李尋說：“應變的道理，君侯很清楚。此前多次向君侯提起過，日月星三光的位置，已經有所移動，山川水泉，也在顯示出災異，百姓中傳播謠言，附會這些現象。三方麵的情況，令人不寒而栗。而今攝提星露出鋒芒，枉矢星插入其中，狼星露出鋒芒，天弓九星顯出兵戈之象，太白金星觸及武庫，土星逆行，輔星還看不到，熒惑星守護心宿，顯示著萬歲要駕崩（成帝當年駕崩），看來早晚要出事。皇上沒有惶恐警惕的樣子，沒有采取任何措施來補救，朝中的大臣們也不知道讓位避賢，居然還在安居尊位，屍位素餐，想保全自身，恐怕會很難！懲罰一天天地在逼近，怎麼會隻遭到貶黜？丞相府中有三百餘人，希望君侯能夠從中選出合適的人，讓其挺身而出，逢凶化吉。”
聽了這些話，翟方進心中憂心忡忡，不知道該如何是好，恰好有位郎官叫做賁麗的，也懂得占星術，上奏成帝，認為當朝大臣要對災禍負責。成帝召見翟方進。回家之後，翟方進還沒有下定決心，成帝又送來一封冊書，說：“皇帝問候丞相，君有孔子的思慮，孟賁的勇敢，朕很欣賞能夠與君一起同心同德，成就一番事業。君繼任丞相位置以來，前後有十年時間，災害頻繁出現，百姓饑困，加上疾疫水災，關門洞開，國無守備，盜賊蜂起，官吏殘賊，虐殺良民，監獄中的案犯一年多過一年。君每次上書言事，都是言不由衷，在朝中結交朋黨，相互欺瞞，不能盡忠報國，朝中的大臣們隻會議論紛紛，相互妒嫉，出現的問題很多，原因在那裏？君身為丞相，從君的治國理政來看，朕看不出有輔弼朕富民安邦，使得天下富足的作為。這幾年郡、諸侯國中的糧食收成還好，百姓忍饑挨餓的卻很多，因此而流離失所的人，至今還不能還家，朕對於這些，心中常日夜掛念。朕想到往年的費用開支，與現在一樣，百官的用度開支，也有定數。君不量入為出，卻一味地聽信他人意見，用度不足，即奏請臨時增加賦稅，從城郭旁的農田到百姓的菜園，一概不放過，還要征收更役錢，馬牛羊稅錢，增加鹽鐵稅錢，花樣繁多，變化無常。朕也不懂得這些賦稅的花樣，隨君奏請即予以批準，再後來有議論者，認為這種做法不妥，朕製詔書予君，君又奏請買賣酒醪也要征稅，再後來又奏請廢止，不到一個月，又上奏征收百姓買賣酒醪的稅錢。朕真地感覺奇怪，為什麼這些事情，君就沒有一個成熟的想法，卻要聽信於臣下，隨波起伏，不能堅持自己的主張，君這樣做還怎麼能率領朝中大臣，輔弼朕的不足？而且君身居高位如此長時間，是不是也太難了！古人常講：‘高而不危，才可以長久尊貴。’朕想斥退君，可是又心中不忍。君要想一想，要堵塞奸邪的源頭，憂國如家，為百姓謀取利益，要更好地輔弼朕施政。朕既然已經決心改過，君也要做出檢討，多吃飯，謹慎地對待肩負的重任。派尚書令賜予君好酒十石，一頭活牛，君好自為之。”
翟方進當天就自殺了。成帝將此事隱瞞下來，派朝中九卿以冊書形式，賜予翟方進丞相、高陵侯印綬，賜予喪葬時的乘輿和棺槨，由少府供給喪葬用的幃帳，在屋柱和窗門上掛上縞素。成帝親自到家中來吊唁，來往多次，賞賜的葬禮用品，與其他去世的丞相均不一樣。翟方進諡號為恭侯。長子翟宣繼承爵位。
翟宣，字太伯，也通曉經學，篤行，以君子形象處世。翟方進還在世時，翟宣即已擔任關津都尉、南郡太守。
翟方進的小兒子翟義，字文仲，從小因為父親在朝中的職務，翟義擔任郎官，後來又升任為諸曹，二十歲時，翟義擔任南陽郡都尉。宛縣令劉立與曲陽侯王根是親家，在州郡裏一向很有聲望，輕視翟義年少。翟義代替郡太守巡視屬下縣邑的政務，來到宛縣，丞相府掾史也住在傳舍。縣令劉立準備酒肴謁見丞相府掾史，二人把酒言歡，談得很高興，此時有人報告翟義要來檢查工作，過了一會兒，門吏又來報告，說郡都尉已到，劉立在酒宴上談笑風生，居然不理不睬。一會兒翟義來到，向內通報姓名，徑直走進庭堂，劉立這才離座迎接。翟義回去後，勃然大怒，假意以其它事情召來劉立，然後以縣令監守自盜十金，濫殺無辜為罪名，令部掾夏恢等人將劉立綁縛起來，押送至鄧縣監獄。夏恢認為宛縣是一個大縣，擔心路上會有人搶劫，建議翟義在巡行鄧縣時親自帶去。翟義說：“假若要郡都尉親自押送，我就不收捕他了！”遂將劉立打入囚車，在宛縣市麵上遊街，而後押往鄧縣，宛縣官吏百姓中沒有一個人敢動，一時間，震驚南陽郡。
劉立的家人騎著快馬從武關入關，直奔長安向曲陽侯王根報告，曲陽侯急忙上奏成帝。成帝就此事詢問丞相翟方進。翟方進派官吏帶著敕書，到鄧縣赦免了宛縣令。等到宛縣令出獄，官吏回來彙報，翟方進歎道：“小兒不懂得為官之道，以為將人關進牢獄，就一定會致人於死罪。”
再後來翟義因為犯法而被免官，從家中又被起用，擔任弘農郡太守，轉任為河內郡太守、青州牧。在任上很有政績，有其父翟方進的作風。再後來，翟義擔任東郡太守。
幾年後，平帝駕崩，王莽在朝中執掌朝政，翟義痛恨王莽專權，對自己姐姐的兒子上蔡縣人陳豐說：“新都侯王莽攝政，以天子名義號令天下，所以才選擇了一位宗室中的幼兒，擺在朝廷，稱為孺子，自己假托周公輔佐成王，假以時日，觀查時機，王莽一定會篡奪漢家天下，其行跡已經顯露無遺。當今宗室衰弱，沒有強大的藩國在外麵輔佐漢室，天下人隻能俯首聽命於王莽，難以在此時為國家紓難。我幸得以作為前朝宰相的兒子，身居大郡太守高位，父子世代享受漢室厚恩，我應當為國家討賊，安定漢家社稷。我翟義現在就要舉兵向西，討伐不應居攝政位的王莽，再選擇宗室子孫中可以輔佐的，擁立為皇帝。即使不能成功，為國而死，身死名滅，也會無愧於先帝。我現在就要發兵，你願意跟隨我起事嗎？”陳豐當年十八歲，很勇敢，當即答應。
翟義遂與東郡都尉劉宇、嚴鄉侯劉信、劉信的弟弟武平侯劉璜聯合起來，共同謀劃。東郡的王孫慶懂得謀略，通曉兵法，當時正在京師服役，翟義於是以公文形式，詐稱王孫慶犯有重罪，到京師逮捕王孫慶。在九月都試日，翟義斬殺了觀縣令，掌握了觀縣的戰車、騎兵、步兵，募集郡中的敢死之士，安排任命各路將帥。嚴鄉侯劉信，是東平王劉雲的兒子。劉雲被哀帝所殺，劉信的哥哥劉開明繼承東平王位，去世之後，沒有兒子；劉信的兒子劉匡複繼承東平王位，翟義舉兵，吞並東平國，擁立劉信為天子。翟義自稱漢大司馬柱天大將軍，以東平國太傅蘇隆為丞相，中尉皋丹為禦史大夫，然後向其它郡、諸侯國散發檄文，聲稱王莽毒死孝平皇帝，而後自封尊號，自稱安漢公，現在天子已經繼位，替天討伐叛逆。各郡國聽到消息後，無不震驚，等到翟義率領的大軍抵達山陽郡，已經聚積十餘萬人。
王莽聽到報告後大驚失色，即刻任命其黨羽和王氏家族中的成員、輕車將軍成武侯孫建為奮武將軍，光祿勳成都侯王邑為虎牙將軍，明義侯王駿為強弩將軍，春王城門校尉王況為震威將軍，宗伯忠孝侯劉宏為奮衝將軍，中少府建威侯王昌為中堅將軍，中郎將震羌侯竇況為奮威將軍，一共七人，親自挑選關西人擔任軍中校尉，由他們率領崤山以東的部隊，以及各郡、諸侯國中的快速反應部隊，馬不停蹄地前往東郡鎮壓翟義叛軍。又命令太仆武讓擔任積弩將軍，率軍駐守在函穀關，將作大匠蒙鄉侯逯並擔任橫野將軍，率軍駐守在武關，羲和紅休侯劉歆擔任揚武將軍，率軍駐守在宛縣，太保後丞丞陽侯甄邯擔任大將軍，率軍駐紮在霸上，常鄉侯王惲擔任車騎將軍，率軍駐守在平樂館，騎都尉王晏擔任建威將軍，率軍駐紮在長安城北，城門校尉趙恢擔任城門將軍，各自率領本部兵馬，嚴陣以待。
王莽親自抱著孺子，在朝中會見群臣，口中稱道：“在古時，成王年幼，由周公來攝政，管叔、蔡叔挾持祿父叛亂，今天翟義也是挾持劉信叛亂，自古以來，聖人均會遇到此種情況，更何況王莽這樣的鬥筲之人！”朝中群臣異口同聲地說；“不遭受這樣的變故，不能夠彰顯聖人的品德。”王莽於是模仿《尚書·周書》中，周公製作的《大誥》，也寫了一篇《大誥》，在文中講：攝政二年十月甲子，攝皇帝位王莽代替天子詔命：大誥告訴諸侯王、三公、列侯以及卿大夫、元士、主事。上天不護佑，降禍於趙氏、傅氏、丁氏、董賢。朝廷此時隻能讓幼小的孺子，繼承皇位，統領漢室無疆的大業，我沒有遇上謹慎懂道理的大臣，來輔佐朝廷，讓百姓過上安寧的生活，更何況像上古時懂得天命的士人！唉！感念孺子年幼，我而今如臨深淵，隻求能夠與身邊的大臣們同舟共濟，奔走呼號，繼承高皇帝留下來的偉業，怎麼敢與前賢相比！天降神威，護佑帝室，賜予我攝政的印綬。太皇太後以丹書上的符信，昭明天意，下詔讓我受命，居攝政位輔佐漢室，像當年周公輔佐成王一樣。