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翟方進，字子威，汝南郡上蔡縣人。翟方進的家裏世代貧賤，到了翟方進父親翟公這一代，翟公喜歡學習，擔任郡中文學。翟方進十二歲那年，父親不幸去世，不得已，翟方進隻好放棄學業，後來翟方進在郡太守府當差，做一名差吏，被人看作是一位反應遲鈍，眼中看不出事情的孩子，多次遭到郡府掾史們的辱罵。翟方進為此很難過，曾經到汝南郡一位蔡老爹那裏去看相，問自己將來能做些什麼。蔡老爹看了翟方進的麵相，很詫異，對翟方進說：“你有封侯的骨象，應該在經書上麵下工夫，努力追求學問。”翟方進聽了老爹的話，心中暗喜，不願意再做一位受人欺淩的小差吏，遂向郡太守府告病回家，辭別後母，要西入長安，到京師去求學。母親擔心翟方進年幼，跟隨翟方進一起來到長安，織鞋供翟方進讀書。翟方進努力向博士求學，主要攻讀《春秋》。前後十餘年，經學掌握得很好，有自己的學生，儒生們稱讚翟方進。翟方進通過射策甲科考試，被任命為郎官。二、三年後，通過明經舉薦，翟方進升任議郎。
在當時，長安儒學有名氣的，還有清河郡人胡常，與翟方進學習的是同一經，胡常是前輩，名氣卻不如翟方進，心中常妒忌翟方進，在經學討論時，常詆毀翟方進。翟方進知道後，在胡常聚徒講學時派出學生，前往胡常講學的地方，詢問疑難和要點，認真記錄下來。過了一段時間，胡常知道翟方進對自己很尊重，心中頗為不安，此後再與士大夫談論問題時，開始稱讚翟方進，二人後來成為朋友。
成帝河平年間（公元前28-前25年），翟方進做了博士。幾年後，轉任為朔方州部刺史。在任上，翟方進不以苛刻方式監察官員，在監察官員時，翟方進嚴格按照朝廷規定的六條標準，受到官員們好評。翟方進多次上書言事，後來升任為丞相司直。一次跟隨成帝巡幸甘泉宮，翟方進的車馬走在馳道中間，司隸校尉陳慶彈劾翟方進，沒收了翟方進的車馬。到了甘泉宮，在殿中朝會，陳慶與廷尉範延壽閑談，當時陳慶已經受到彈劾，陳慶說：“此前受到彈劾的事情，應該以贖罪論處，今天尚書將彈劾我的奏章帶來，要在這裏定案。我以前做尚書時，也曾經有事情要上奏。因為忘記。擱置了一個月。”翟方進聽了他們的談話，借機彈劾陳慶，翟方進說：“查陳慶擔任督察檢舉大臣的司隸校尉，此前擔任過尚書，知道宮中的事情要嚴守機密，皇上要親自過問，非常重視。陳慶曾經犯有錯誤，沒有受到懲罰，而今卻豪無悔意，還在為自己開脫。在宮外泄露尚書機密，說處理事情可以放緩一些，無所謂，這樣做有負聖朝對陳慶的信任，對負責的工作，陳慶不能慎重對待，犯不敬罪，臣謹此彈劾。”因為此事。陳慶被免官。
在當時，有一位叫做浩商的北地郡人被義渠縣逮捕，浩商後來從獄中逃跑，縣長將浩商的母親羈押，與公豬一起綁在都亭下。浩商的兄弟們招集門客，自稱是司隸掾、長安縣尉，而後殺了義渠縣長、縣長的妻子和兒女六人後隨即逃亡。丞相、禦史大夫奏請派出府中掾史與司隸校尉、州部刺史一起，合力追捕，同時調查義渠縣長虐待百姓的事情，上奏得到批準。司隸校尉涓勳上奏，說：“按照《春秋》大義，朝廷任命的官員，即使官職卑微，也應該在諸侯上麵，這是尊重朝廷。臣幸得以接受任命，督察公卿以下官員，現在丞相薛宣卻讓丞相府掾史，以府中官員身份督察朝廷任命的官員，這種做法有悖製度。薛宣不懂經術，隻是因為有政績，升任丞相職務，妄圖樹立威信。浩商殺人的案件，致使縣長一家人遇難，薛宣想借此機會濫施權威，這種做法有損國家法理，不能鼓勵。請將此事交予內朝特進列侯、將軍以下官員討論，以正國法。”討論的人均認為，丞相府掾史不宜攜帶公文，督察司隸校尉辦案。此時浩商已經被捉拿歸案，家屬後來被流放至合浦。
按照舊例，司隸校尉的位置在丞相司直以下，剛上任時，司隸校尉要到丞相、禦史大夫兩府拜謁，在朝會上，司隸校尉的位置排在中二千石官員前麵，與丞相司直一起迎候丞相、禦史大夫。翟方進剛上任，涓勳也剛擔任司隸校尉，涓勳不肯拜謁丞相、禦史大夫，後來在朝中相見，涓勳在禮節上倨傲不遜。翟方進暗中觀察，發現涓勳私下裏拜謁過光祿勳辛慶忌，還有一次，涓勳在路上碰到成帝的舅舅，成都侯王商的車子，涓勳即刻下車，站立在一旁表示恭敬，等待車子過去，涓勳才上車。翟方進將看到的檢舉上奏，翟方進說：“臣聽說國家興旺，應該尊重上卿，應該禮敬長者，爵位上下有別，這是王道綱紀。按照《春秋》大義，上公應當受到尊重，作為宰相，統領海內一切。丞相在朝中覲見皇上，聖上要從禦坐上起身迎接，在路上碰到丞相，聖上要停車表示禮遇。群臣也要服從丞相，向四方昭示丞相的尊崇。涓勳身為二千石大臣，在朝中任職，不遵守禮製，輕慢宰相，蔑視上卿，做事不顧禮儀和朝廷法度，涓勳的行為奸邪，諂諛無道，色厲內荏，擾亂國體。無視朝廷的尊卑次序，涓勳不宜再擔任司吏校尉。臣奏請皇上，由丞相免去涓勳的職務。”
在當時，太中大夫平當在宮內兼任給事，也上奏，平當說：“翟方進擔任丞相司直，不能端正自己，做他人的表率，前些時翟方進違犯法令，在馳道中行車，司隸校尉陳慶彈劾翟方進，以持平的態度，並無不妥，而翟方進不能嚴以律己，反而挾嫌報複，窺伺陳慶與他人的談話，以詆欺罪誣告他人。再後來丞相薛宣因為一名罪犯的事情，要派丞相府掾史協助司隸校尉辦案，司隸校尉涓勳上奏朝廷，陳述不需要丞相府協助的理由，而翟方進卻借此事彈劾涓勳。朝中評議的大臣均認為，翟方進不能以道德輔佐丞相，卻一味阿諛大臣，妄圖以此來樹立威信，應該杜絕朝中這種喜歡彈劾的事情發生。涓勳在任上一貫公正，是奸人嫉恨的官員，應該寬免涓勳的罪過，讓涓勳戴罪立功。”成帝認為翟方進檢舉的事實符合製度，不應該猜疑翟方進檢舉的動機，而廢置國家法令，遂將涓勳貶為昌陵縣令。翟方進在一年內彈劾罷免兩位司隸校尉，朝廷中的大臣因此而畏懼翟方進。丞相薛宣卻很器重翟方進，常告誡府中掾史：“小心對待丞相司直，翟君一定會坐到丞相的位置，時間不會太久。”
在當時，正在修建昌陵，在陵寢所在地還要修建很多房子，朝中貴戚近臣們的子弟和門客，有很多人趁此機會牟利，翟方進布置丞相府掾史調查，查出多達幾千萬的贓款。成帝認為翟方進可以擔任公卿，就想安排翟方進先擔任一個治民的職務，加以考察，於是讓翟方進擔任京兆尹，在任上，翟方進打擊豪強，京師中受到震動。此時，胡常在青州擔任刺史，聽說此事後，給翟方進寫信，胡常說：“聽說君在京兆尹位置上，執法嚴明，被京兆人稱為能吏，我擔心君這樣做會有不測發生。”翟方進明白他所講的意思，此後再執法時，稍有收斂。
在京兆尹任上三年，成帝永始二年（公元前15年），翟方進升任為禦史大夫。幾個月後，因為廣漢郡盜賊蜂起，還有邛成太皇太後在喪葬期間，三輔官員強征賦斂，激起民怨，丞相薛宣被貶為庶人。翟方進在太皇太後舉喪期間也騷擾了百姓，因此而被貶為執金吾。中間有二十餘天時間，朝中丞相缺位，大臣們推薦翟方進，成帝也很欣賞翟方進的才能，於是將翟方進越級提拔為丞相，封為高陵侯，享受食邑一千戶。翟方進此時身處富貴，而後母依然健在，翟方進注意自己的品行修養，供養後母，非常孝敬，一直到後母去世。下葬三十六天後，即脫下孝服，開始處理政事。翟方進認為自己身為朝廷官員，不敢逾越製度。在擔任丞相期間，翟方進為官清廉公正，不在郡、諸侯國內受禮請托。翟方進嚴格執行法令製度，督查州牧、郡太守、九卿，以法令逐條對照受到處分的官員，受到彈劾的人很多。像陳鹹、朱博、蕭育、逢信、孫閎等官員，均是在此期間落馬，原來他們都是京師中的大族，也因為本人的才能，在朝中很早就擔任了州牧、郡太守、列卿，是當時有名望的人物，而翟方進是越級提拔上來的後起之秀，在十幾年時間內，官至宰相，按照法令彈劾陳鹹等人，將他們一個個免職。
當初，陳鹹最早進入仕途，元帝朝初年，陳鹹已經是禦史中丞，是聲名顯赫的朝中官員。成帝繼位後，陳鹹被提升為州部刺史，繼而擔任楚國內史、北海郡、東郡太守。成帝陽朔年間（公元前24-前21年），京兆尹王章彈劾大臣王鳳，推薦琅琊郡太守馮野王，認為馮野王可以代替大將軍王鳳在朝中輔政，東郡太守陳鹹可以在朝中擔任禦史大夫。而此時，翟方進剛由博士轉任為刺史。再後來翟方進擔任京兆尹，陳鹹從南陽郡太守位置上調入朝中擔任少府，與翟方進關係很好。此前，逢信也由於政績優秀，從郡太守位置上升任為京兆尹，而後擔任太仆，繼而擔任衛尉，官職均在翟方進上麵。等到禦史大夫的位置空缺，三人均為當時的名卿，均有可能補任為禦史大夫，最後是翟方進擔任禦史大夫。丞相薛宣有錯誤，翟方進受到牽連，成帝讓五位二千石官員一起審問丞相、禦史大夫，陳鹹詰難翟方進，妄圖趁此機會取代翟方進，翟方進心中很窩火。當初大將軍王鳳上奏，任命陳湯為中郎將，與陳湯一起商討軍國大事。王鳳去世後，王鳳的堂弟車騎將軍王音代替王鳳在朝中輔政，也很欣賞陳湯。逢信、陳鹹與陳湯的關係很好，陳湯多次在王鳳、王音麵前稱讚二人。過了很久，王音去世，王鳳的弟弟成都侯王商繼任為大司馬衛將軍，在朝中輔政。王商一向討厭陳湯，上書揭發陳湯的罪行，交予有關部門調查處理，最終陳湯被免去職務，流放至敦煌郡。此時，翟方進剛剛擔任丞相，陳鹹內心惶恐不安，於是讓小冠杜子夏前去試探翟方進的態度，同時找機會為自己此前的行為辯解。杜子夏到了翟方進那裏，揣測出翟方進的意圖，因此不敢再談來意。沒有過多久，翟方進彈劾陳鹹和逢信：“貪贓枉法，營私舞弊。明知道陳湯奸邪不道，巧言令色，還要與陳湯相互勾結，交通賄賂，謀求陳湯的舉薦。陳鹹在擔任少府期間，多次饋贈陳湯。逢信、陳鹹在朝中擔任九卿，不思如何盡忠報國，內心知道這種邪行不會有結果，還要向邪臣獻媚，以圖僥幸，真地是寡廉鮮恥。孔子說：‘無恥的家夥，能與他一起侍奉國君嗎！’說的就是陳鹹、逢信這種小人。賊臣惡行昭彰，不宜再在朝中身居高位，臣奏請皇上免去他們的職務，以昭示天下。”奏請得到批準。