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魏相，字弱翁，濟陰郡定陶縣人，後來遷至平陵（昭帝的陵寢）縣居住。從少年起，魏相即開始學習《易經》，此前擔任過郡中卒史，朝廷舉薦賢良，魏相以對策優秀，擔任茂陵（武帝的陵寢）縣令。不久，禦史大夫桑弘羊的門客詐稱侍禦史來到縣裏傳舍，縣丞沒有前去拜謁，這位門客竟然大發脾氣，捆綁縣丞。魏相懷疑這位門客有詐，將這位門客拘捕，案件審查清楚後，將這位門客判處有罪，而後斬首示眾，此後，茂陵縣治理得很好。
魏相後來升任為河南郡太守，製止奸邪，壓製豪強。恰逢丞相車千秋病死，車千秋的兒子原來擔任洛陽武庫令，自從父親去世後，看到魏相在任上治理得很嚴，擔心時間久了會因為工作失誤而獲罪，於是自動離職。魏相派郡府掾史追趕武庫令，希望他能夠返回去工作，武庫令最終還是走了。魏相非常沮喪，說：“大將軍（霍光）知道武庫令辭官而去，一定會認為丞相剛去世，我就不能善待他的兒子。當朝權貴也會責備我，麻煩來了！”武庫令回到長安，大將軍霍光果然責備魏相，說：“幼主（昭帝）剛即位，函穀關是拱衛京師的險關，武庫是儲存兵器的重地，因此讓丞相的弟弟擔任函穀關都尉，丞相的兒子擔任武庫令。現在河南郡太守（魏相）不為國家考慮，看到丞相去世，即趕走他的兒子，做人太淺薄！”後來又有人誣告魏相濫殺無辜，朝廷隨即將魏相交予有關部門審理。河南郡來的戍卒駐守在京師，有二三千人，攔住大將軍霍光，為魏相鳴冤，說他們願意再多服役一年，來贖免郡太守的罪。河南郡的老弱百姓一萬餘人聚集在函穀關前，聲稱要進京為魏相申冤，守關的官吏將情況奏報朝廷。大將軍霍光還是因為武庫令的事情，將魏相投入廷尉署監獄。關押一個冬天，遇上大赦天下，魏相才走出監獄。朝廷頒發詔書，任命魏相暫時代理茂陵縣令，接著轉任為揚州刺史。在揚州刺史任上，魏相考查郡太守、諸侯國相，郡、國中有很多人受到懲治。魏相與丙吉的關係很好，當時丙吉在朝中擔任光祿大夫，寫信給魏相，說：“朝廷已經知道弱翁（魏相的字）的政績與品行，很快就會重用你。請你處事要謹慎持重，才器不可過於外露。”魏相心領神會，暫時收斂鋒芒，待人溫和。擔任刺史兩年後，朝廷征魏相擔任諫議大夫，接下來重新擔任河南郡太守。
幾年之後，宣帝即位，征魏相在朝中擔任大司農，接下來擔任禦史大夫。四年後，大將軍霍光去世，宣帝感念大將軍的功績，任命霍光的兒子霍禹為右將軍，由霍光哥哥的兒子樂平侯霍山負責尚書事務。魏相通過平恩侯許伯密封上書，說：“春秋》中的記載，有很多是譏諷世代為卿相的大夫，尤其憎惡宋國三代擔任卿相的大夫，以及魯國季孫氏的專權，他們均為禍亂國家的元凶。從武帝朝後元（公元前88-前87年）以來，諸侯王享受著國家給予的優厚待遇，諸侯國內的政務已經交予國家任命的大臣來掌握。霍光去世之後，他的兒子繼任為大將軍，霍光哥哥的兒子在朝中掌握著中樞，家族子弟、女婿占據著國家的重要部門，手中掌握著兵權。霍光夫人顯與家屬女眷可以自由地出入長信宮，入夜後還可以從詔門出入，這些人驕橫恣肆，長此以往，恐怕會難以駕馭。應該削去他們的權利，以防止難以預測的事情發生，這樣才能夠鞏固萬世的基業，同時也避免了功臣後代犯下不測之罪。”按照漢朝製度，上書者要準備兩份同樣的上書，準備一個副本，尚書省的官員先開啟副本，如果認為內容不妥，即留置下來，不再送予皇帝看。魏相通過許伯陳述理由，抽去副本以防止蒙蔽，宣帝看了奏書，認為很好。下詔任命魏相為宮中給事，采納了魏相提出的諫言。接下來，霍氏謀害許皇後的罪行暴露，宣帝知道事情的真相後，隨即罷免霍氏家族中三位受封為列侯的官員，詔令他們回家去反省，霍氏其他親屬也被逐出長安，到京師外任職。此時，韋賢因為年老有病而被免官，魏相代替韋賢擔任丞相，受封為高平侯，食邑八百戶。霍氏家族異常忌恨魏相，但又懼怕他，於是試圖假傳太後詔命，先殺害丞相魏相，而後廢掉天子。事情還沒有眉目，陰謀被人揭發，霍氏家族遂遭到滅族。從此後，宣帝開始親理朝政，勵精圖治，選擇有才能的大臣，考核大臣的政績，讓魏相負責朝中大臣的選拔工作，對魏相的工作，宣帝很滿意。
宣帝元康年間（公元前65-前62年），匈奴派兵攻打漢朝駐守在車師的屯田部隊，匈奴被擊退。宣帝與後將軍趙充國等人商議，打算乘著匈奴衰弱，出兵襲擊匈奴西部地區，使其不敢再襲擾西域。魏相上書勸諫道：
“臣聽說，救亂誅暴，稱為義兵，義兵者王；敵加於己，不得已而抗爭，成為應兵，應兵者勝；為小事而爭鬥，不能忍受小忿者，稱為忿兵，忿兵者敗；貪圖他人土地和財寶，稱為貪兵，貪兵者破；倚仗國家強大，誇耀人民眾多，欲向敵人示威者，稱為驕兵，驕兵必敗：此五者，不僅是靠人力來掌控，也是天道預設的。這些年來，匈奴對漢朝報有善意，他們捕獲的漢民全數送了回來，沒有侵犯過漢朝邊境，現在他們與屯田車師的漢軍有了一些摩擦，這些小事情，沒有必要放在心上。聽說諸位將軍打算興兵攻入匈奴西部右地，出師無名，臣魏相不知道這樣的出兵應該叫做什麼。現在邊郡乏困，父子同披一張犬、羊裘皮，以草籽作為糧食充饑，常擔心生活朝不保夕，在這樣的情況下，還要出兵，‘軍旅之後，必有凶年。’百姓將會陷入困苦，一定會傷害到陰陽和氣。出兵雖勝，也會有後憂，戰爭之後的災禍可能會更加嚴重。現在各郡太守和諸侯國的國相，還有許多人不能勝任職務，風俗還需要整理，水旱災害頻發。從今年報上來的案卷看，子弟殺害父兄、妻子殺害丈夫者，有二百二十二起，這些均不是小事。朝廷上下不是擔憂已經發生的事情。卻還要發兵去攻打偏遠的域外，報纖介之忿，這即是孔子所說的‘吾恐季孫之憂，不在顓臾，而在蕭牆之內’。希望陛下與平昌侯、樂昌侯、平恩侯以及其他有遠見的大臣們再仔細討論一下。”