在此必須指出美國對“二十一條件”的態度。從一開始，駐華美使芮恩施即“始終與聞此事之機密”。當日本向袁政府提出最後的通牒的前一日，5月6日，美國國務院曾訓令駐中、日兩國美使勸告雙方“相忍相讓”，實際上則是希望中國容納日本之要求，這一勸告由於日本已發通牒而告擱置。11日，即袁世凱政府接受“二十一條件”的第三日，美國國務院又發出致中、日兩國內容相同的照會，“凡關於損害美國之條約權利及旅華美國人民權利，與中華民國之政治權或領土權，並關於在華之國際政策（指門戶開放政策）等結約或允許，無論已成未成，美國政府絕不承認”。這個照會，看起來好像在對日本要求之條件不加承認，實際上是向袁政府要求與日本有同等利益的一個伏筆，時人談及第一次世界大戰後日、美在太平洋利益之衝突時曾作過比較深刻的分析說：“原來日本是太平洋主人自居者，是盛唱所謂大亞細亞主義者。日本若果如此，則欲分肥於太平洋之中國之美國，豈不是過屠門而空嚼？美國之所以處心積慮，必欲限製日本勢力之發展者，即是欲打倒此太平洋之日本主人，打倒其大亞細亞主義，而代替以美國帝國主義也”。果然，美國國務卿於15日又對駐中、日兩國公使發出訓令，明確了美國的侵略意圖，他在訓令中說：“對駐在國政府聲明……現在交涉中之條約，其中任何條款經中國政府承認而對華外人之地位有所變更者，在最惠國待遇之下，美國政府亦得享有其利益”。這種要求與日本利益均沾的凶惡麵目，就暴露無遺了。
在對日交涉過程中，袁世凱想利用日本與歐美列強在華利益的矛盾而牽製日本，所以一直看重英國。這時，英國見日本取消了在其勢力範圍長江流域修築鐵路的要求，便改變了原來的“深表遺憾”態度，朱爾典勸告袁世凱說：“目前中國情形至為危險，各國不暇東顧，為目前計，隻有忍辱負重，接受要求。”袁世凱見祈求歐美幹涉的願望已落空，更不敢再得罪日本，便加速了接受日本通牒的過程。由此可見，各帝國主義國家完全是以保全自己的利益為出發點，它們在中國問題上的鬥爭完全是以犧牲中國為代價的討價還價。
“二十一條件”簽訂後，袁世凱的仆眾們大肆頌揚，說這是“元首外交成功”，禦用報紙也認為“雙方交讓，東亞幸福”。各省也紛電致賀，甚至有主張提燈遊行開慶祝會的。資產階級的買辦學者們也都站在中外反動派的立場上應聲喝采。當時胡適正在美國，在“二十一條件”簽訂前有些中國留學生讚成與日開戰，胡適在致人函中說：“足下以無用責政府，不知若令足下作外交長官又何以處之？戰耶？國家之事，病根深矣，非一朝一夕之故，亦非一言兩語所能盡。今日大患，在於學子不肯深思遠慮，平日一無所準備。及外患之來，始驚擾無措，或發急電，或作長函，或痛哭而陳詞，或慷慨而自殺，徒亂心緒，何補實際？至於責人無已，尤非忠恕之道。吾輩遠去祖國，愛莫能助，當以鎮靜處之，庶不失大國民風度耳。”在“二十一條件”簽訂後的第二天，胡適又大賣力氣為袁世凱辯護，說：“吾國此項對日交涉，可謂知己知彼，既知持重，又能不所不撓，能柔亦能剛，此則曆來外交史所未見”。
袁世凱為了轉移人民的視線，在1915年5月29日發布了取締革命黨令，把賣國的罪名加之於人，內稱：“歐戰事起，我國直宣言中立，舉國一致，求得自衛。不圖二三暴徒，天性好亂，辛亥革命，誣為自己之功，大言欺人，不顧人民之塗炭。亡命海外，日久不能逞誌，私憤之結果，借外國之力，以起內亂，圖賣國求榮之舉，私與外人訂結密約，或結托外國，搗亂本國，或以本國人民之權利，抵借巨款，垂首下心，奉獻他族，以求自家須臾之欲望，其喪心病狂，至於此極，於是等亂黨中之賣國行為，嚴行治罪。”但謊言豈能蒙騙人民，群眾的呼聲直指袁世凱：“參政院非驢非馬，不信其為民意機關，殊我國之今日，總統製施行中，元首代表國家，負其責任，故袁氏須負外交失敗之責。”中國人民為了民族和國家的利益而進行鬥爭，在全國各地掀起排除日貨，反對賣國的浪潮，全國教育聯合會決定各學校每年5月9日為“國恥紀念日”，各省市人民紛紛舉行抗議集會，誓死不承認“二十一條件”，並要求懲辦賣國賊。例如：在漢口屢次發生散發傳單，抵製日貸，砸毀日店等事情。段芝貴急忙由武昌抽調軍隊前往協助日本軍隊鎮壓，他還向袁密報說：“武漢三鎮人心頗形不靖，街談巷議多屬仇外之言”，“人人腦筋中隱蓄一番憤激”，恐“再有特別事故發生”。在煙台則相戒不賣貨物給日人；在廈門有禁用日人通貨之檄文散布各處；在福州則自3月26日起，台灣銀行發行之支票，市場一概全不交易，又散布排斥日貨之印刷物，對於日本人絕對不貸借房宇等。在國外，留日、留法學生到處奔走呼籲，向國內發回電報，堅決反對簽訂“二十一條件”。舊金山、紐約等地也都準備籌款來支援；愛國華橋蔡自強提回外國銀行存款600萬元，又擬變賣不動產湊足1000萬元捐為軍費，乞請政府與日決一死戰。除此之外，我們也可以從袁政府的官方文件中看出中國人民的反抗情緒，袁世凱在5月26日曾申令全國，說明這些反抗運動隻是因為“有倡亂之徒早已甘心賣國，而於此次交涉之後，反借以為辭，糾合匪黨，？張為幻，或謂失領土，或謂喪主權，種種造謠，冀遂其煽亂之私。”因之命令各省文武各官，“倘各該地遇有亂徒借故暴動，以及散布傳單，煽惑生事，立即嚴拿懲辦。袁世凱的這些命令，一方麵表現了袁世凱企圖利用暴力以鎮壓反抗，另一方麵也反映出當時反抗二十一條件”的群眾運動，已不是一城一地，而是全國相當普遍。自此開始，袁、曹、陸賣國賊的醜象已經是十目所視、十手所指，為全國人民所唾棄，“廢除二十一條件”成為全國人民一致的信念。由於中國人民持續的一致反對，“二十一條件”的要求終於沒有能夠實行。