宣帝神爵年間（公元前61-前58年），匈奴發生內亂，匈奴日逐王先賢撣願意投降漢朝，派人與鄭吉聯絡。鄭吉征調渠黎、龜茲等西域諸國五萬人，迎接日逐王，日逐王率領一萬二千人，小王和將領十二人，跟隨鄭吉來到黃河彎部，有人在中途逃亡，鄭吉派人追上去斬殺，而後帶領投降的匈奴來到京師。宣帝封日逐王為歸德侯。
鄭吉有征剿車師國，引導日逐王歸降的功勞，在西域諸國享有威望，朝廷讓鄭吉同時維護車師國以西的北道，官職為都護。西域都護從鄭吉開始設置。
宣帝嘉獎鄭吉的功勞，下詔說：“西域都護騎都尉鄭吉，安撫西域諸國，宣揚朝廷聖德，引導匈奴單於的哥哥日逐王率眾投降漢朝，征剿車師國兜訾城，功勞卓著。封鄭吉為安遠侯，食邑一千戶。”鄭吉此後在西域設立將軍幕府-西域都護府，治所在烏壘城，西域都護此後在西域，討伐不義，懷柔諸國，鎮撫西域各國。朝廷的號令從此在西域得以暢行無阻，從張騫鑿通西域，到鄭吉在西域設置都護府，漢朝在西域的統治逐步鞏固下來（詳情記載在《西域傳》中）。
鄭吉去世後，諡號為繆候。兒子鄭光繼承爵位，去世之後，沒有兒子，撤銷封邑、爵位。平帝元始年間（公元1-5年），朝廷登錄功臣後代，凡不是因為犯罪而被撤銷封爵的，由後代繼續繼承，鄭吉的曾孫鄭永受封為安遠侯。
甘廷壽，字君況，北地郡鬱郅縣（今甘肅慶陽縣）人。少年時，甘廷壽以良家子弟身份，以及善於騎射進入羽林軍，甘延壽投擲石頭，跳遠超過常人，曾經跳越過羽林駐地的一座樓亭，因為有特殊技能，甘廷壽升任為郎官。因為徒手搏鬥的技藝高超，又擢升為期門官，因為有著不同於常人的技能，甘廷壽受到重用。後來升任為遼東郡太守，此後又被免官。車騎將軍許嘉舉薦甘延壽為郎中諫議大夫，出任西域都護兼任騎都尉，與副校尉陳湯一起誅殺匈奴郅支單於，返回後甘廷壽受封為義成候。去世以後，諡號為壯候。爵位封邑傳至曾孫甘相，王莽篡漢敗亡後，封爵被撤銷。
陳湯，字子公，山陽郡瑕丘縣（今山東兗州市東北）人。少年時，陳湯喜歡讀書，知識淵博，善於寫文章。由於家貧，陳湯倚靠乞求借貸為生，為人沒有節操，被州裏人看不起。後來陳湯西入函穀關，到長安謀求官職，得到一個太官獻食丞的職務。幾年後，富平侯張勃與陳湯關係很好，欣賞陳湯的才能。元帝初元二年（公元前47年），元帝詔令列侯舉薦茂材，張勃舉薦了陳湯。陳湯在等待職務安排時，父親恰好去世，陳湯沒有回去奔喪，司隸校尉彈劾陳湯的行為不符合禮製，張勃因為舉薦陳湯而受到牽連，被削去食邑二百戶，在此期間張勃去世，朝廷賜張勃諡號為繆候。陳湯被逮捕入獄，等候處理。後來又被舉薦，擔任郎官，多次請求出使外國。過了不久，陳湯受命擔任西域副校尉，與甘延壽同時上任。
在此前宣帝朝，匈奴內亂，五位單於爭奪王位，呼韓邪單於和郅支單於先後將兒子送往朝廷，侍奉皇帝，兩個匈奴王子，朝廷全部接受。後來呼韓邪單於親自來到長安，稱臣朝見皇帝，郅支單於認為呼韓邪單於勢單力薄，投降漢朝，就再也回不來了，隨即向西占據了西部地區。可是漢朝又派出漢軍，將呼韓邪單於送回匈奴，郅支單於隻得再向西逃亡，途中打敗了呼偈、堅昆、丁令，兼並了三國的土地。還抱怨漢朝幫助並保護呼韓邪單於，不幫助自己，遂將漢朝派往匈奴的使者江乃始羈押，羞辱。元帝初元四年（公元前45年），郅支單於派出使者向漢朝貢獻，請求送回王子，聲稱願意內附漢朝。朝廷討論後，派出衛司馬穀吉護送匈奴王子返回。禦史大夫貢禹、博士匡衡均認為，《春秋》大義中講：“對夷狄的要求，不能全部滿足。”現在郅支單於還沒有真心歸附漢朝，其居住地距離京師又如此遙遠，將匈奴王子送至邊塞，即可以返回。穀吉上書，說：“中國與夷狄是羈縻關係，靠著感情聯絡，不能斷絕，現在將單於的王子養了十年，已經結下深厚情誼，此次送回去，僅送至邊塞，即返回，如同丟掉一個包袱，無情無義，也使得王子心懷怨恨，將此前撫養的恩情全部忘卻，拋棄前恩，留下後怨，這樣做，不符合漢朝懷柔遠方的目的。討論的大臣們，看到此前江乃始沒有應敵的策略，智窮力竭，以至於最終受辱，為我擔憂，怕我也會遭受同樣的厄運。臣持有強漢的苻節，接受皇帝的詔命，向匈奴宣諭皇帝的厚恩，不會有什麼危險。假若匈奴單於膽敢以禽獸行為，將無道強加於臣的身上，那麼匈奴單於就是犯下了逆天大罪，也一定會逃遁至遠方，不敢再到漢朝的邊郡來。失去一位使者，卻為我漢朝贏得邊郡安定，百姓安寧，為了國家利益，臣願意將匈奴王子送回去。一直送到匈奴王庭。”皇上把穀吉的奏章，交予朝中的大臣們討論，貢禹還要爭辯，認為穀吉前去，一旦受辱，將會為國家召來禍患，不能允許。右將軍馮奉世認為可以去，元帝最終同意派穀吉前往。到了匈奴王庭，郅支單於果然翻臉，殺害了穀吉等人。郅支單於也知道，此次徹底得罪了漢廷，又聽說呼韓邪單於在漢廷的幫助下，越來越強盛，遂繼續向西，逃亡到了康居國。康居王將自己的女兒嫁予郅支單於，郅支單於也將女兒嫁予康居王。康居國人很尊敬郅支單於，想倚賴匈奴的力量，威懾西域其它國家。郅支單於因此多次借兵，進攻烏孫國，一直深入進赤穀城。殺害當地百姓，驅趕牲畜，烏孫國人不敢追趕，西域西部遂逐漸變得空虛，地域千裏無人居住。郅支單於自以為是大國，威武尊貴，加上勝利，產生驕橫心理，不再對康居王以禮相待，一次發脾氣，竟然殺了康居王的女兒和貴族，還有幾百個百姓，單於將被殺的人肢解後，投入進都賴河中。郅支征發當地百姓築城，每天五百人，二年後才將王城完成。郅支單於又派遣使者，責令闔蘇、大宛等西域國家貢獻繳納財物，這些國家不敢不繳。漢朝派出三批使者，到康居國，要求歸還穀吉等人的屍體，郅支單於扣押、羞辱漢朝派來的使者，不肯奉詔交還，還通過西域都護上書，說：“我現在生活困難，願意歸附強漢，把兒子送去，侍奉朝廷。”竟然如此驕橫傲慢。
漢元帝建昭三年（公元前36年），陳湯與甘延壽前往西域赴任。陳湯為人沉著、勇敢、有謀略，多謀善斷，渴求建立奇功，每當經過一個城邑山川，都要登高遠望。既然此次受命統轄西域諸國，陳湯與甘延壽商議，陳湯說：“夷狄害怕強大民族，這是天性使然。西域原來是匈奴的勢力範圍，現在郅支單於又威名遠揚，侵犯烏孫、大宛，還常為康居國謀劃，妄圖降服這兩個國家。如果匈奴奪取了這兩個國家，再向北進攻伊列，向西奪取安息，向南排擠月氏、山離烏弋，數年之間，西域的城邦國家即會陷入危險之中。而且郅支單於為人剽悍，喜歡殺伐征戰，多次取勝，長此以往，一定會成為西域的大患。郅支單於居住遙遠，但蠻夷沒有城牆堡壘，沒有強弓硬弩守衛，如果征調屯田的軍隊，再加上烏孫國軍隊，直指匈奴城下，單於將會無路可逃，困守也將難以自保，這是千載難逢的立功機會，我們今朝即可以一舉獲得。”甘延壽聽了，認為陳湯講得有道理，就要向朝廷呈上奏章，陳湯說：“朝廷一旦將奏章交予那些公卿大臣們討論，這樣的決策，庸官們不可能看出它的長遠影響，一定不會答應。”甘延壽一時猶豫不決。恰好有病，將此事擱置下來，陳湯於是假傳詔令，征調西域諸國軍隊，還有車師戊己校尉掌握的漢軍屯田官兵。甘延壽聽到消息後，從病床上驚起，可是一切均已經成為事實，甘延壽想製止事態的繼續發展，陳湯大怒，手按寶劍嗬斥道：“大軍已經集合，你小子膽敢阻止行動！”甘延壽隻好作罷，隨即二人指揮軍隊前進，將軍隊編為揚威、白虎、合騎三部分，漢兵與胡兵加在一起，共四萬餘人，甘延壽、陳湯上奏朝廷，解釋假托詔命的原因，自請處分，並且彙報了軍隊現在的情況。
當天兩人指揮軍隊分路前進，軍隊分為六部分，其中三部分從南道翻越蔥嶺，經過大宛國，另外三部分，則由都護親自率領，從溫宿國出發，沿著北道穿越赤穀，經過烏孫國，再沿著康居國的邊界，到達闐池的西邊。康居副王抱闐率領數千騎兵，在赤穀城東邊搶掠，擄掠走烏孫國大昆彌的一千餘人，還趕走了大批牲畜。與西域出征的後續部隊遭遇，因搶劫的東西太多，無法走脫。陳湯指揮胡兵進攻康居國的叛軍，殺了四百六十餘人，奪回搶劫的財物和劫掠的烏孫國百姓四百七十餘人，交還給烏孫國大昆彌，繳獲的馬牛羊，補充為出征大軍的軍糧。又抓獲抱闐手下的貴族伊奴毒。
進入康居國東部邊界，西域都護甘延壽命令大軍不得劫掠。秘密召見康居貴族屠墨，向屠墨曉諭漢軍的威武、恩信，與屠墨一起飲酒，定立盟約，然後放屠墨回去。甘延壽、陳湯率領大軍繼續前進，在距離郅支單於城六十餘裏的地方，紮下營寨。又捕獲康居貴族貝色的兒子，命令他作為向導，貝色的兒子即是屠墨母親的弟弟，他們均憎恨郅支單於，從他們那裏，了解到郅支單於的很多情況。
第二天，由他帶路，距離郅支單於城三十餘裏，大軍停下來紮營。郅支單於派人前來詢問：“漢軍從何處來？”回答是：“單於此前上書，說生活困難，願意歸附強漢，要親自到長安來謁見皇上。天子憐憫單於，舍棄匈奴大國地位，屈尊來到康居國，漢廷特意派出都護將軍迎接單於和妻子、兒女，擔心驚動左右，因此還沒有抵達城下。”單於派出的人往返幾次，詢問漢軍此行的目的。甘延壽、陳湯不耐煩的指斥來人：“我們為單於遠道而來，到現在還沒有看到一位名王貴族出來相見，單於竟然如此疏忽，不懂得歡迎客人的禮節！軍隊遠道而來，人困馬乏，糧食差不多也快用完了，很是擔心，不能就這樣回去，希望單於能與大臣們商量解決。”
第二天，大軍推進至郅支城下，都賴河邊，在離城三裏遠的地方，紮下大營，排列軍陣。隻見單於城上豎著五彩旗幡，數百個匈奴人披甲登城，又從城中馳出一百餘名騎兵，在城下往來馳騁，一百餘名匈奴步兵夾著城門，擺出魚鱗陣，在演習用兵。城上的匈奴人此時向漢軍招手，說：“有種上來呀！”一百多位匈奴騎兵馳向漢軍大營，大營裏的士兵張弓搭箭，指向奔馳而來的匈奴騎兵，騎兵又退了回去。漢軍士兵用弩箭射向城門口的匈奴騎兵、步兵，騎兵、步兵退入城中。甘延壽、陳湯命令漢軍，聽到鼓聲，一起衝到城下，將匈奴城四麵包圍起來，再安排士兵分兵把守，挖掘塹壕，堵塞城門，扛著大盾牌衝上前去，後邊躲藏著持弩箭的士兵，向城樓上的匈奴仰射，城樓上的匈奴紛紛退走。土城外還有兩座木城，匈奴人從木城上向漢軍射箭，造成一些傷亡。城外的漢軍，遂架起薪柴，燃起大火焚燒木城。半夜裏，數百名匈奴騎兵妄圖衝出城去，漢軍將其迎頭射殺回去。
最初，郅支單於聽說漢軍來了，就想逃走，又懷疑康居王怨恨自己，會充當漢軍內應，還聽說烏孫國也派來了軍隊，一時間無路可走。郅支單於從匈奴城中逃出來後，隨即折返回去，單於說：“不如堅守。漢軍此次遠道而來，不可能持久。”郅支單於於是披上鎧甲，親自站在城樓上指揮，匈奴閼氏、夫人幾十人攜帶著弓箭，向城下放箭。城下的漢軍用弩箭射傷郅支單於的鼻子，那些夫人們也有很多人被弩箭射死。郅支單於下了城樓，騎上戰馬，傳令撤入大內，繼續戰鬥。半夜時分，木城被燒穿，垮塌下來，匈奴戰士撤入土城，登上城牆高呼，繼續頑抗。此時康居國的援軍，有一萬餘騎兵，分為十幾處，將土城四麵包圍起來，與城內的匈奴人遙相呼應。夜深沉，康居援軍幾次衝擊漢軍的營壘，沒有撼動，又退了回去。在晨曦中，四麵火光衝天，漢軍將士歡呼雀躍，全軍將士大呼殺敵，戰鼓擂得山搖地動，聲音響徹原野。康居援軍遂撤離匈奴土城。漢軍將士一鼓作氣，從四麵扛著大盾牌，狂呼著衝入土城。郅支單於率領著匈奴男女一百餘人，退入大內頑抗。漢軍在外麵燃起大火，將士們奮勇爭先，冒著烈焰衝入大內，郅支單於在混戰中被殺。軍候代理軍丞杜勳將郅支單於斬首，從大內搜出漢朝使者帶去的二個符節，穀吉等人帶去的帛書。將繳獲的財物分予參戰人員。此戰共斬殺閼氏、太子、名王以下一千五百一十八人，俘虜一百四十五人，最終投降的還有一千餘人，漢軍將投降和俘虜的匈奴分予參戰的西域十五位國王。
接著甘延壽、陳湯上書元帝，說：“臣認為，天下大義，歸為統一，上古時有唐堯、虞舜，今天有我強漢。匈奴呼韓邪單於已經臣服於漢朝，願意做北部藩臣，隻有郅支單於仍然叛逆，沒有受到懲罰，躲在大夏西邊，以為強漢不能將其征服。郅支單於的行為，暴虐荼毒百姓，罪惡上達天廷。臣甘延壽、臣陳湯而今率領義兵，替天實施討伐，托庇陛下神靈，陰陽輔助，天氣晴朗，最終攻陷匈奴土城，殲滅殘敵，將郅支單於斬首，斬殺匈奴名王以下一千餘人。臣奏請，將郅支單於的首級，以及斬殺的名王首級，懸掛在槁街，以及蠻夷居住在長安的坊間，借此向萬裏以外的蠻夷宣示，膽敢犯我強漢者，雖遠必誅。”元帝將上書交予朝中的大臣們討論。丞相匡衡、禦史大夫繁延壽卻認為：“郅支單於的首級與名王的首級，已經在送往長安的路上，經曆了許多西域國家，蠻夷均已經看到。《禮記·月令》中講：春天是‘掩埋骨骼、屍體’的時間，最好不要將這些首級再懸掛起來。”車騎將軍許嘉、右將軍王商認為：“在春秋時，諸侯在夾穀會盟，優國的施嘲笑國君，孔子將其誅殺，當時是盛夏，誅殺後將首級與身體分別從幾個門送了出去。郅支單於的首級，以及匈奴名王的首級，應該懸掛在槁街十日後，再予以掩埋。”元帝下詔，按照將軍的奏議懸掛。
最初，中書令石顯曾經想把姐姐嫁予甘延壽，甘延壽沒有答應。等到丞相匡衡、禦史大夫繁延壽在朝中斥責陳湯假傳朝廷詔命，三人均極力詆毀陳湯。陳湯生性貪婪，在誅殺單於的過程中，將繳獲的財物帶入邊塞，違犯了漢朝軍法。司隸校尉責令沿途官吏，將從西域返回的漢軍官兵嚴加盤查。陳湯為此而上書，陳湯說：“臣與漢軍官兵殊死與匈奴搏鬥，最終斬殺郅支單於，僥幸將殘敵一舉殲滅，在萬裏之外，揚我大漢軍威，此刻應該有朝廷派出的使者，在歸程的路上慰問迎接凱旋歸來的漢軍將士。而今司隸校尉卻反其道而行之，將得勝返回的官兵逮捕，嚴加盤查，這是在為匈奴郅支單於報仇！”元帝隨即派出官吏，詔令沿途縣、道，準備酒食，慰勞過路的漢軍官兵。到了長安，開始論功行賞，石顯、匡衡又提出：“甘延壽、陳湯假傳詔命，調動漢軍，沒有按律殺頭，已經屬於優待，如果再封侯，享受食邑，那麼以後再派往西域的使者將會效仿，以圖僥幸，在蠻夷中製造事端，為國家帶來災難，不能開這個先例。”元帝內心讚賞甘延壽、陳湯立下的豐功，卻又徘徊於匡衡、石顯提出的儒家高論，猶疑不決，朝中的討論，遲遲沒有結果。
原宗正劉向上書，劉向說：
“郅支單於扣押殺害漢朝派往匈奴的使者和官員，達上百人，此事已經傳遍各國，極大地損害了漢朝的威望，朝中大臣們在廷議時，莫不傷心地落淚。陛下也曾經發誓過，要報仇雪恨，這些事情才過去不久，大家均還記得。西域都護甘延壽、副校尉陳湯秉承聖上旨意，托庇神靈護佑，集中西域各國君王的意誌，統率諸國軍隊，出生入死，深入絕域，踏平康居，掃蕩五城，奪取歙侯軍旗，斬殺郅支首級，懸罪魁之首於闕門，揚漢軍武威於萬裏，昆侖之西，漢軍耀武揚威。此次西征，洗雪穀吉之恨，再立昭明之功，蠻夷懾伏，莫不震恐。呼韓邪單於看到郅支單於被誅，且喜且懼，對我大漢的武德、仁義，敬仰地五體投地，稽首再拜，願意在我漢朝北部邊郡，守護邊境，世世代代向漢朝稱臣。此戰乃千載之功，萬世之業，朝中大臣，像這樣的功勳，誰敢問鼎。古時周朝有大夫方叔、吉甫，為周宣王誅殺獫狁，此後百蠻臣服，《詩經》中為此而讚頌道：‘車輪滾滾，響如雷霆，方叔威武，征伐獫狁，威懾荊蠻。’《易經》中說：‘嘉獎斬首，獲其醜類。’說的即是誅殺首惡，那些桀驁不馴的叛逆，自然就會前來歸順投降。而今甘延壽、陳湯所立下的豐功，即使《易經》中所講到的斬首，《詩經》裏所描繪的雷霆，也難以比擬。獎賞大功，不應斤斤計較於小過，讚賞大美，不應緊緊盯住於細瑕。《司馬法》中強調：‘軍功賞賜，不要超過一個月。’這是鼓勵民眾要爭先恐後，為榮譽而建功。尤其是武功，如此才是重用人才。吉甫歸來，周王給予豐厚的賞賜，《詩經》中說：‘吉甫歡喜，多受賞賜，建功鄗地，征戰日久。’千裏之遠的鄗地，已經算是遙遠，更何況是萬裏之外，其勞苦更是難以想象！甘延壽、陳湯既沒有得到豐厚的賞賜，還要將舍生忘死的戰功，交予朝中大臣們來評議，在刀筆吏麵前俯首帖耳，這樣做，不是在激勵將士，鼓勵將士們在沙場上奮勇立功。在春秋時，齊桓公前邊有尊周的功勞，後邊有滅項國的罪過，《春秋左傳》中還是以桓公的功，來掩蓋桓公的過，因此而諱言。以漢朝近來的戰事為例：貳師將軍李廣利損失五萬大軍，耗費億萬軍費，經曆四年苦戰，也隻獲取三十匹駿馬，雖然斬殺大宛王毋寡的首級，其功勞也難以彌補出兵的花費，而且李廣利本身還有很多罪過。孝武帝認為李廣利萬裏征戰，不計較他的罪過，仍將李廣利率領的軍隊封了兩位侯爵、三位卿士，還有二千石官員，多達一百餘人。而今，康居國強大於大宛國，郅支單於的地位遠在大宛王之上，殺害漢朝派出的使者，其罪惡遠重於大宛王扣留馬匹，甘延壽、陳湯沒有煩勞朝廷派出大軍，沒有耗費巨大的軍費開支、軍糧轉輸，比較貳師將軍的功勞，其建立的功勳超出百倍。還有，當年常惠跟隨烏孫國打擊匈奴，鄭吉迎接前來歸降的日逐王，他們此後均得到封賞，有封爵和食邑。再說，此次西域誅殺郅支單於，其武功震懾力遠大於方叔、吉甫，其功勞與過錯相比，遠不及齊桓公、貳師將軍的罪過，與此前二位立功的將軍相比，也遠大於鄭吉（安遠侯）、常惠（長羅侯），大功得不到封賞，小過卻緊抓住不放，臣為此甚感痛心！朝廷應盡快赦免罪責，給予封賞，不要眼睛總盯住功臣身上的過失，應該授予二位功臣尊崇的爵位，以激勵後來者，為國立功。”
元帝終於下定決心，下詔說：“匈奴郅支單於背叛禮義，扣押殺害漢朝使者，逆天背理，朕豈能忘記！長期未予以征伐，是擔心國家勞師動眾，將帥疲憊，隱忍多年而沒有給予懲罰。而今甘延壽、陳湯抓住戰機，乘著天時地利，集合西域諸國，調動大軍，雖然是假傳詔命，托庇天地祖廟神靈的護佑，終於將郅支單於一舉剿滅，斬獲匈奴單於首級，斬殺閼氏和匈奴貴族名王以下一千餘人。雖然越權犯法，但此次征伐匈奴，沒有耗費國內民力，沒有動用國家資財，用敵國繳獲的糧食以資軍用，在萬裏以外為國家立功，其聲威震懾蠻夷，其英名傳揚四海。為朝廷戩除殘賊，使國家不勞兵革之苦，邊境得以長治久安。大功告成，他們還在擔心著矯製枉法，擔憂有關官員會追究罪責，朕非常同情理解他們！赦免甘延壽、陳湯的矯製之罪，不再懲治。”而後元帝詔令朝中公卿，討論應該授予甘延壽、陳湯什麼樣的爵位。討論的大臣們均認為，應該按照斬殺匈奴單於的功勞授予爵位。匡衡、石顯卻認為：“郅支單於已經逃亡，沒有國家，隻是一個單於的名義，又身處遙遠的地域，不能當作單於來對待。”元帝以安遠侯鄭吉立功為例子，作為參考，封予二人一千戶食邑，匡衡、石顯又極力在朝中爭辯。元帝最終隻好封甘延壽為義成侯，賜陳湯關內侯爵，二人食邑均為三百戶，又加賜黃金一百斤，而後向上帝、祖廟禱告，大赦天下。任命甘延壽為長水校尉，陳湯為射聲校尉。