在當時，特別是沐英，他年少老成，對自己所做事情十分穩重，沐英處理的軍務從來沒有出過一次的差錯。
到了吐蕃叛亂之後，洪武皇帝朱元璋任命鄧愈為主帥，率領軍隊前去平叛。在出發前，洪武皇帝朱元璋特意將沐英交給了鄧愈，讓沐英擔任征西副將。
他在鄧愈的領導下，在川藏地區取得了連戰連捷的佳績，直到打到昆侖川，繳獲豐厚的戰利品，後來在大軍班師回朝的路上，主帥鄧愈不幸病逝，沐英開始接手鄧愈軍隊，轉而成為了這支隊伍的統帥。
後來在沐英擔任統帥的時間裏，他的戰功顯赫。在西番叛亂之時，他率領藍玉遠征阿昌失納，俘虜了兩萬敵軍，擴大了大明的疆土。
沐英在率部攻打北元時，他不畏艱辛，翻越賀蘭山，成功閃擊了北元國公脫火赤，獲得了大勝。在極短的時間內，沐英就成為洪武皇帝朱元璋心中最理想的統帥。
朱元璋認為，沐英相比徐達等人，他更為年輕和忠誠；相比於同樣嶄露頭角的藍玉來說，沐英更加沉穩老成，在處理問題上更具有別樣的智慧。
沐英文武出眾，是大明朝開國時期的重要將領。當時，雲南尚未歸附大明朝廷，北元梁王仍在西南邊陲控製著那裏的局麵，土司權力極大且不服從大明朝廷的管製。
洪武皇帝朱元璋為了穩定大明的西南邊陲，非常需要一位能夠擊潰北元梁王和土司叛亂的傑出統帥，並且這個人還要愛護民生。在洪武十四年，洪武皇帝朱元璋選擇了傅友德為主帥，沐英和藍玉為副將，進討了西南邊陲雲南。
在當時，傅友德是大明朝開國將領中僅剩不多的戰將了，而藍玉性格又暴躁，殘忍好殺，再加上狂妄自大。在大軍出發前，洪武皇帝朱元璋的腦子裏就已經做出了雲南將來的歸屬決定了。
在主帥傅友德抵達曲靖時，江水暴漲，不利於作戰。副將沐英提出組建一支敢死隊伍，趁夜色的掩護渡江，……就這樣他們成功的擊潰了敵軍，占領昆明。接著，沐英和藍玉兩個人又帶領部下攻到了大理，消滅了北元梁王的政權，將雲南重新納入大明王朝版圖統治之內。
在沐英等人收複雲南各地時，洪武皇帝朱元璋的妻子馬皇後病亡的消息傳來，沐英當時悲痛過度，吐血不止。然而，楊苴重新集結二十萬兵馬攻打昆明，沐英雖然抱病在身，但他還是返回戰場，與馮城合力擊潰了楊苴，徹底穩定了西南雲南局勢。
沐英在雲南鎮守13年之久，他平定三十多起當地的叛亂，將落後的雲南打造成大明朝堅實的大後方，並使雲南成為漢文明的一部分。沐英恪盡職守，又始終敬畏洪武皇帝朱元璋，處事幹脆果斷，統領軍隊有方和治理地方得法，被大明洪武皇帝朱元璋譽為留守雲南邊陲的不二人選。
然而，在大明洪武二十五年，沐英因為受到太子朱標病逝的消息刺激，他中風病倒，回到昆明府邸後不久病亡，享年48歲。
這一年，洪武皇帝朱元璋對沐英的深情厚誼讓人動容，他曾為沐英的病世嚎啕大哭，並下詔將沐英的靈柩歸葬應天府，並追封沐英為“黔寧王”。
在沐英的鎮守雲南期間，雲南當地流傳著一句民謠：“先王死後，誰為我父？誰為我母？”可見沐英當時在雲南百姓心中的地位是至高無上的。
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