僅僅40分鍾後，遠處的芝加哥水廠也開始冒起大火，全城的供水係統中斷，供水隨即停止。此時，許多人正跳入水廠的巨大水池，以躲過被燒死的命運。大火燒到水廠時，呆在水中的人們開始驚慌起來，一些人開始跳出水池，然後向遠處的伊利諾斯河奔去。大火步步進逼下，芝加哥許多消防隊員不得不放棄救火，因為他們已無救火的水源。
麵對如此猛烈的火勢，許多人沒有做任何準備，被搞得措手不及。當時正吹西南風，大火借著風力，瘋狂地撲向附近的一切易燃物。不久，人們已無法辨別風向，感覺到風從各個方向吹來。所以當時有人稱，這不是一般的風，而是龍卷風。龍卷風將火焰抬上天然後灑向四麵八方。
火勢熊熊，無情的大火又吞掉了兩個街區，熱浪很快形成一股時速達70英裏的颶風。大約晚上十點，火場已蔓至凱特家北麵第六街區的聖保羅天主教堂，接著附近的貝特哈姆麵粉廠和貯有1000捆約50萬平米木材的家具廠著火了。巨大的火焰迅速蔓延，肆虐街區，吞噬一切。緊接著，火勢迅速蔓延開來。一戶戶人家在半夜被驚醒，攜老扶幼棄家逃走。由於大多數建築物都是木質結構，火勢所到之處，所有建築物就象鐮刀割草般紛紛燃燒垮掉。又過了20分鍾，芝加哥就有二十個街區的1500幢建築著火，500戶家庭不得不棄家逃離，約有6萬人逃離了芝加哥。當時，大街上擠滿了裝載各種行李的四輪馬車、四處奔逃的人群和前往火場的消防隊員。
這時，芝加哥處在一片混亂驚恐之中。隨著火勢分兩股向北蔓延，形成了一片火海。十一點三十分，火勢已蔓延過大河，吞沒了剛剛竣工的帕美利公共馬車馬棚。在滾滾濃煙下，空中飛起的無數木削火星不斷濺落，所到之處無不播下新火種。幾英裏外的男人和小孩都趕來助戰，但效果越來越小。
人們完全低估了這場火災的破壞力。凶狠的烈焰已將火車的車箱、車輪燒變形，如一條條巨龍的殘骸一樣坍塌下去，醜陋不堪。附近一大堆生鐵已熔化成一灘紅色的鐵水。半夜時分，芝加哥煤氣站爆炸，隨之引起附近的彈藥庫和下水道裏泄出的甲烷氣體一連串爆炸。法院塔燃燒起來，上麵的大鍾也被震得叮當響響，隨之倒塌。
芝加哥消防局羅伯特主任正在無望的指揮救火，可憐的救火車也隻能是杯水車薪，遠處的大河無法撲滅如此熊熊大火。芝加哥成為火城，附近小溪中的流水也沸騰起來。大火已無法控製，火勢隨著煤氣站的衝天火焰形成一股強大的回旋火浪，瘋狂地向高密度的住宅區和商業中心撲去。緊接著，拉薩爾街金融中心的石建築被吞沒，石料紛紛脫落，銅梁鐵柱迅速熔化，彙成一股令人毛骨悚然的金屬液流。救火員不得不且戰且退。
同時，另一地的消防員已疲憊不堪，正在全力奔赴法院大廈搶救。大約淩晨一點三十分，一根火木如投槍般飛來穿透法院大樓附近的監獄，使其迅速燃燒起來。在底樓內關押的350名罪犯一下放了出來，他們立刻趁火打劫了附近一家珠寶店，然後逃之夭夭。
大火已達極限。在商業區，強大的衝天火光足以使20英裏外的人閱讀報紙。在北郊的市民站在高處根據空中的火勢發現有100餘幢高大建築在燃燒。石建築隻需數分鍾便被燒成一堆碎石。
《芝加哥論壇報》主編喬。麥迪爾正在全力指揮搶救他的印刷廠，雇員們在熾熱的高溫下拚命工作，記者在發燙的桌上寫作。但是在出印這一期報紙前，印刷機就被熔化了。工人們紛紛逃離車間。
為了能夠阻止大火蔓延，消防隊員炸掉了兩幢大建築，但沒有奏效。橫飛的火木反而助長了火勢。此時，有10餘萬人在驚叫、咒罵、祈禱，蹂躪和搶劫這座大難中的城市。芝加哥的425名警力已不堪重負，無法拯救這一切。成千上萬的市民被逼得跳進了密執安湖，許多人全身浸泡在水中達幾小時之久。另一些人把他們的妻子、孩子和財產用沙厚厚地蓋住或泡在水塘中，隻露出眼睛和鼻子，以免遭火焚。約有3萬人躲在林肯公園的公墓後。
第二天，大火仍繼續燃燒，吞食著大廈、工廠、住宅、商店，更多人被逼入湖中。湖對岸一百英裏處的荷蘭城也熱浪滾滾，市民們的頭發被烤焦。從哈裏森街到密執安街，整整三十個小時的大火將三分之二的芝加哥城夷為平地。許多人都以為，作為美國中西部最繁華的大都市，芝加哥將被從地球上抹去。
星期一夜晚，餘火尚未燃盡，一場渴望已久的大雨傾盆而下，澆滅了大火，悲劇才告結束，2124公頃麵積的市中區僅30小時就變成了一片焦士。星期二早晨，人們看見的是：一群群哭泣嚎叫中的人們、慘不忍睹的廢墟。
美國曆史學家認為，芝加哥發生這場大劫難絕非偶然，沒有那頭肇事的奶牛，芝加哥大火仍然不可避免，因為芝加哥城市本身已經埋下了嚴重的火災隱患。芝加哥大多數房屋都是用木材建造，並且當地人用幹柴煮飯，每年臨近隆冬季節，人們都會收集柴草準備過冬。當時，天氣異常幹燥，接連數十天滴雨未下，釀造一場大火已具備了足夠的條件，芝加哥發生大火隻差一顆火星。
早在芝加哥大火之前，世界上特別是西方國家火災發生十分頻繁。1666年，倫敦發生一場大火，大火燃燒持續了四天四夜才被控製住，六分之五的倫敦城變成了斷壁殘垣，數百年的著名建築都被焚毀，1.3萬間房屋被燒毀，損失逾6千萬美元。1812年，莫斯科也曾發生過一場大火，煙霧一直蔓延到了法國境內，除教堂和宮殿外，另有1.184萬幢房屋被毀。1842年5月5日，另一場大火無情的光顧了德國漢堡城，大火持續了四天，三分之一的漢堡房屋被大火吞沒。1835年，美國紐約發生了一場大火，火勢從百老彙以東和以南直撲曼哈頓，連續燒掉648間店鋪。世界上最奢華的商品交易所、巨大的荷蘭教堂都未能幸免，那次大火損失2000萬美元的財產。接二連三的火災成為頭等災難。
芝加哥大火是人類曆史上最為慘重的火災，其損失是不能用美元或房屋多少來估計的。具體統計數據也僅僅是按照當時被焚毀的房屋和家具的價值來計算，間接損失一律沒有記入。即使這樣，按當時最保守的貨幣價格，其損失也不低於10億美元。死亡人數是按照找到的屍首計算出來的，更多的人則認為，許多死者是沒有統計在內，諸如當時流動人口尚未登記，還有許多人還在睡夢中就窒息死亡，並且燒得連屍骨都沒有了，所以也沒有被計算在內。更有甚者，有關當局在統計人數時，並沒有將來自意大利、印度和中國的勞工死亡人數計算在內。