1966年5月4日至26日，為了全麵發動“文化大革命”，中共中央在北京召開了政治局擴大會議。毛澤東在杭州，沒有出席會議。會議由劉少奇主持。會議按照毛澤東4月在杭州主持召開的中央政治局常委擴大會議的部署和會前的安排進行，由康生負責向毛澤東彙報請示。會議錯誤地批判了所謂彭真、羅瑞卿、陸定一、楊尚昆的“反黨錯誤”，給他們加上所謂“反黨反社會主義反毛澤東思想”等罪名。會議期間，作出決定，停止彭真、陸定一、羅瑞卿的中央書記處書記職務，停止楊尚昆的中央書記處候補書記職務；撤銷彭真的北京市委第一書記和市長職務，撤銷陸定一的中央宣傳部部長職務；調陶鑄任中央書記處常務書記，並兼任中央宣傳部部長，調葉劍英任中央書記處書記，並兼任中央軍委秘書長；由李雪峰兼任北京市委第一書記。5月24日，中央政治局常委決定成立專案審查委員會，審查所謂“彭真、羅瑞卿、陸定一、楊尚昆反黨集團”問題。
會議通過了《中國共產黨中央委員會通知》（即五·一六通知）。《通知》在會前經過毛澤東的多次修改，其中有兩大段文字是毛澤東親筆在《通知》中增寫的。這是兩段在“文化大革命”中曾多次被廣為引用的“毛主席語錄”：
“高舉無產階級文化大革命的大旗，徹底揭露那批反黨反社會主義的所謂‘學術權威’的資產階級反動立場，徹底批判學術界、教育界、新聞界、文藝界、出版界的資產階級反動思想，奪取在這些文化領域中的領導權。而要做到這一點，必須同時批判混進黨裏、政府裏、軍隊裏和文化領域的各界裏的資產階級代表人物，清洗這些人，有些則要調動他們的職務。”
“混進黨裏、政府裏、軍隊裏和各種文化界的資產階級代表人物，是一批反革命的修正主義分子，一旦時機成熟，他們就會要奪取政權，由無產階級專政變為資產階級專政。這些人物，有些已被我們識破了，有些則還沒有被識破，有些正在受到我們信用，被培養為我們的接班人，例如赫魯曉夫那樣的人物，他們現正睡在我們的身旁，各級黨委必須充分注意這一點。”
當時，不僅與會的中央委員、政治局委員們不知道“有些正在受到我們的信用，被培養為我們的接班人”的“赫魯曉夫那樣的人物”指的是誰，就是主持這次會議的劉少奇、鄧小平和其他中共中央政治局常委（除林彪外），也不知道這段話指的究竟是誰。他們對於發動“文化大革命”毫無思想準備，對於“文化大革命”的部署一無所知。
林彪在會上發表了一個講話（即五·一八講話）。“他是專講政變問題的”，古今中外的政變事例被他研究得十分透徹，一一列舉以後，誣指彭、羅、陸、楊要“搞政變”“搞顛覆”。然而，有誰能想到，正是這個此時信誓旦旦，頌揚領袖為“天才”，必須“高舉”“緊跟”，誣陷別人要“搞政變”的道貌岸然的副主席，竟是一個口蜜腹劍，包藏禍心，五年以後要用火焰噴射器、用轟炸機、用炸藥炸領袖專列等方法謀害毛澤東的“魔鬼”。
會議還決定成立“中央文化革命小組”，“隸屬於政治局常委之下”。陳伯達任中央文革小組組長，江青等人為副組長。從此，江青有了公開的合法的“政治身份”，再也不用“偶爾露崢嶸”了。她堂而皇之地身著綠軍裝，在各種重大政治場合“表演”“亮相”，很快成為“文化大革命”中不可一世的風頭人物。中央文革小組，以後權力日益膨脹，逐步取代了中央政治局和中央書記處，成為“文化大革命”的實際指揮機構。
這次中央政治局5月擴大會議，標誌著左傾錯誤方針在中共中央占據了統治地位。會後，在中央文革一些人的煽動下，各地青年學生開始起來“造反”，混亂局麵開始出現。
6月，劉少奇和鄧小平飛到杭州，向毛澤東彙報工作，並請毛澤東回北京主持中共中央工作。毛澤東表示暫不回京，由劉少奇和鄧小平相機處理“文化大革命”中的問題。為了控製局麵，在劉少奇、鄧小平主持下，中共中央於6月初決定向北京市各大、中學校派出工作組，領導各單位的“文化大革命”。此後，各省、市委也相繼采用了派工作組進駐大、中學校領導運動的方法，力圖將運動納入黨的領導的正確軌道。
7月16日，毛澤東在武漢暢遊長江。這位自青年時代起就寫下了“與天奮鬥，其樂無窮；與地奮鬥，其樂無窮；與人奮鬥，其樂無窮”的富有挑戰精神的豪言壯語，現已將近73歲的老人家，實際上是在以他暢遊長江的壯舉，向全中國、全世界宣告他那將“無產階級文化大革命”進行到底的堅定不移的信念。毛澤東確是中國曆史上一位前無古人，後無來者的偉大人物。他曾以卓越的智慧和堅韌不拔的奮鬥精神，把馬克思主義基本原理與中國革命的具體實踐相結合，使誕生在歐洲土地上的馬克思主義在古老的東方大地上呈現出勃勃生機，在實踐中創造性地發展了馬克思主義。他領導中國共產黨，戰勝了黨內一次又一次的錯誤路線，戰勝了日本帝國主義，戰勝了國民黨反動派，戰勝了美帝國主義，同蘇聯霸權主義進行了堅決的鬥爭，實現了中華民族空前的團結和統一。毛澤東是中國曆史上最偉大的民族英雄和革命領袖。然而，令人遺憾的是，在他的晚年，卻陷入了左傾錯誤的迷途。
7月18日，毛澤東從武漢回到北京，聽取了有關工作組的彙報後，認為工作組對發動“文化大革命”“起壞作用，阻礙運動，應該統統驅逐之。”應“不要工作組，要由革命師生自己搞革命”。29日，在北京市委召開的大、中學校“文化大革命”積極分子大會上，鄧小平、周恩來在先後的講話中，都表露出對“文化大革命”很不理解的困惑心情，說是“老革命遇到了新問題”。劉少奇在講話中說得更為直截了當：“至於怎樣進行無產階級文化大革命，你們不大清楚，不大知道，你們問我們，我老實回答你們，我也不曉得。”就在這次會上，宣布撤銷所有工作組。以後，派工作組被指責為“實際上是站在資產階級立場上，反對無產階級革命”，“是犯了方向、路線錯誤”。
在“文化大革命”的初期派工作組“壓製運動”，這是以後劉少奇、鄧小平被打倒的一大罪狀。實際上，在政治運動中派工作組（工作隊、工作團），這是中共領導政治運動所采取的一貫方法之一，遠的不說，僅以建國以後為例，土地改革、三反五反、四清、社教，哪一次政治運動沒有派過工作組。就在“文化大革命”中，在運動初期剛剛批判了劉少奇、鄧小平派工作組以後，僅僅二年，為了控製被“文化大革命”煽動起來的無政府主義所造成的“打倒一切，全麵內戰”的混亂局麵，毛澤東於1968年7月親自批準，派北京60多個工廠的3萬多名工人組成首都工人毛澤東思想宣傳隊（即“工宣隊”）浩浩蕩蕩地開進了北京市各大專院校，宣傳毛澤東的指示，控製局勢，製止武鬥，促進聯合。稍後，毛澤東又親自派出對自己最忠誠的中央警衛部隊——8341部隊的指戰員，組成“中國人民解放軍毛澤東思想宣傳隊”（即“軍宣隊”），進駐北京的部分工廠和大學。以後，全國各地都相繼派出了大批的“工宣隊”“軍宣隊”“貧宣隊”（即“貧下中農毛澤東思想宣傳隊”），進駐各大專院校、各中小學校、各文化團體、各領導機關、以及上層建築的一切領域。這些“工宣隊”“軍宣隊”“貧宣隊”，實際上都是“工作組”的性質。
1966年8月1日至12日，中共八屆十一中全會在北京舉行。這次全會與以前曆次中央全會不同的是：與會的不僅有中央委員、候補中央委員，各中央局和各省、市、自治區黨委的負責人，而且有中央文革小組的成員（大多數不是中央委員）和首都大專院校“革命師生”的代表。