1942年經中央決定，陶鑄調任王稼祥的政治秘書；1943年調任中央軍委秘書長，兼總政治部宣傳部長，主管總政治部的日常工作。在此期間，陶鑄工作紮實，深入實際做調查研究。1943年秋天，陶鑄帶領幾個幹部，到晉綏解放區120師的連隊做調查，他親自調查了358旅8團2連，寫出調查報告。1942年正是我黨領導下的各抗日根據地處於極為困難時期。日寇正集中主要兵力，在偽軍和國民黨反動勢力的配合下，對我各抗日根據地進行瘋狂大掃蕩，我抗日軍民，在黨的領導下，在各個根據地的反掃蕩鬥爭中，創造了武工隊的新鮮經驗。陶鑄聽取了358旅敵工科關於一個武工隊的情況彙報後，非常高興，他不顧個人安危，又親自帶領幾個同誌，化裝深入到晉綏前線敵人的據點三交鎮附近的村莊向群眾調查，以軍委總政治部的名義，通報各解放區和根據地，發展武工隊，主動出擊，粉碎日寇的大掃蕩。1944年陶鑄又親率總政宣傳部的幹部，組成幾個工作組，到陝甘寧邊區留守部隊的一些英雄、模範連隊進行調查，總結連隊政治工作的先進經驗，寫出了好幾篇典型材料，彙編成冊，作為全軍政治工作的教材。陶鑄親自主持編寫了《官兵關係》《軍民關係》《領導作風》三本小冊子，以總政治部名義，印發全軍。在邊區大生產運動中，陶鑄寫了《論精兵簡政》和《再論精兵簡政》兩篇文章，受到毛澤東的讚揚。
1945年4月25日到6月11日黨的第七次代表大會在延安召開，陶鑄為正式代表，曾誌為候補代表，出席“七大”。黨的“七大”，製定了“放手發動群眾，壯大人民力量，在我黨的領導下，打敗日本侵略者，解放全國人民，建立一個新民主主義的中國”的路線，黨中央決定從延安調派大批得力幹部，到淪陷區去建立新的解放區。“七大”閉幕前夕，根據中央關於在湘粵桂邊區發動遊擊戰爭，創建根據地的決定，陶鑄被任命為邊區黨委副書記兼部隊副政委。1945年6月15日，即“七大”閉幕的第四天，陶鑄就離開延安，隨一支南下部隊，奔赴遠隔重山萬裏的南疆敵占區去開辟根據地。
1945年8月15日，日本天皇宣布無條件投降，此時，陶鑄率領南下部隊，正行至洛陽附近，就接到中央急電，停止南下，調頭北上。命令特別強調：日夜兼程進駐沈陽。陶鑄接受新的指示，一行十多人，經太行、冀中、冀東、山海關，快馬加鞭，直奔沈陽。當時鐵路破壞，有馬騎馬，沒馬就憑兩隻腳走。雇到牛車，晚上就睡在牛車上，日夜兼程，趕赴新的鬥爭前線。經過一個多月的長途跋涉，9月中旬到達沈陽。
彭真根據中央指示，已於9月15日建立了中共中央東北局，他已先期到達沈陽，按照中央指示，從延安派出的20000多名幹部，和從華北、山東解放區調來的10萬大軍，都陸續迅速進入東北。陶鑄到達沈陽後，就任遼寧省委書記。
中國共產黨對國民黨的內戰陰謀作了充分準備。陶鑄十分清醒地估計到當時的形勢，首先以全副精力，抓部隊，組建人民武裝。他9月中旬到達沈陽，10月初就成立了遼寧保安司令部，組成了四個保安旅，一個工人訓練總隊，一個回民支隊和沈陽市公安大隊。
1945年11月，蔣介石就在美軍援助下，從海陸空三路向東北大舉進攻。根據中央指示，我軍於11月26日退出沈陽。鄧華、陶鑄率領保一旅、保四旅、工人訓練總隊、回民支隊和沈陽市公安大隊，經新民撤到法庫。12月底，東北局決定，以遼河為界，建立遼西軍區，陶鑄任遼西省委書記，隨著戰局的發展，遼西省委機關從鄭家屯撤到吉林的白城子，遼西省委就改稱遼吉省委。
同年12月28日，黨中央發出《建立鞏固的東北根據地》的指示，陶鑄堅決執行中央提出的“讓開大路，占領兩廂”的戰略方針，正麵配合主力，抗擊全副美式裝備的國民黨軍隊，又要清匪反霸，支援前線作戰。1947年4月，以遼吉軍區為基礎，組成西滿軍區野戰軍（後改為七縱隊），以鄧華為司令員，陶鑄任政委，吳富善為副政委，下轄三個步兵師。陶鑄和鄧華一起，親率野戰軍，在當年的夏季攻勢中深入前沿陣地參加了第一次四平攻堅戰；在秋冬季的攻勢中，參加彰武攻堅戰。
東北我軍夏季攻勢和冬季攻勢之後，10月31日我軍完成了對沈陽的包圍，11月1日陶鑄在沈陽北郊的前線指揮所，和聶鶴亭司令員接見對麵守敵53師師長許庚揚派來的求和代表，兵不血刃，11月1日下午，當麵之敵許庚揚師撤出陣地，陶鑄立即親率先頭部隊，長驅直入沈陽城內大西關中國銀行舊址，一舉直搗敵軍第八兵團司令官周福成的司令部，友鄰部隊，也直插入沈陽“東北剿總”大樓，端了敵人的老窩。
中共中央東北局任命陶鑄為沈陽特別市委書記兼軍管會副主任（陳雲為主任），伍修權為軍管會副主任兼沈陽市衛戍司令。沈陽解放不久，就接到中央命令，東北的部隊組建為第四野戰軍，1949年1月，陶鑄被任命為第四野戰軍政治部副主任，隨軍揮戈南下，迎接解放全中國的新的曆史使命。
1948年9月至11月，我軍在東北戰場上勝利結束遼沈戰役後，12月，平津戰役的炮聲，震撼著華北大地。駐守北平的國民黨華北“剿匪”總司令部總司令傅作義，深明國家民族大義，響應我黨號召，同我平津前線司令部談判和平解放北平的問題，我國北方這座曆史名城古都，就要回到人民手中了。
傅作義的密友、國民黨“華北剿總”副總司令兼榆林地區國民黨軍總司令鄧寶珊，在包頭接到傅作義從北平拍來的急電，邀請他立即來平，麵商要事。12月28日，鄧寶珊乘傅作義派來的專機“追雲號”飛來北平。
北平地下黨崔月犁奉令會晤鄧寶珊時，鄧寶珊提出：要求與我解放軍天津前線指揮部負責幹部見麵，當麵商談和平解放北平事宜。1949年1月13日上午，鄧寶珊作為傅作義將軍的全權代表，由傅部政治處長周北峰等一行四人陪同，於當天下午到達通縣城外馬各莊，平津前線司令部就設在這裏。陶鑄作為我軍前線最高指揮部的代表，和前線司令部參謀處長蘇靜出麵接待鄧寶珊一行，並把他們接送到馬各莊一個臨時招待所裏。1月14日下午，平津戰役總前委三位負責人：四野司令員林彪、政委羅榮桓和華北野戰軍司令員聶榮臻等來馬各莊會晤鄧寶珊，就在馬各莊那間臨時招待所裏，開始了和平解放北平的正式談判。