長孫無忌一向主張冷靜，不做沒把握的事。他看上去是個守成持重之人，但在關鍵時刻卻往往果敢善斷。他當即說：“我早就有這個意思，隻是不敢開口。既然你也是這個心思，那麼我立刻就去勸說秦王。”當下二人會同杜如晦，一起去找李世民。
李世民何嚐不知道情況險惡，但一來顧忌著父子兄弟之情，二來又掂量自己的實力並不如太子府，三來他這個人特別在乎個人形象，不想留下“殘害手足”的名聲，所以一直猶豫不決。長孫無忌反複陳述利害，他最了解李世民，說的話字字入心，李世民一向了解長孫無忌的縝密，如今他開了口，又有房、杜二人在旁勸說，就知道事情再也沒有回旋的餘地。
但造反是件大事，李世民依然下不了決心和狠心，他一猶豫，太子府又有了新動作。李建成早就調查過李世民的家底，他對李元吉說：“秦王府隻有兩個人需要忌憚，就是房玄齡和杜如晦！”很快，李建成借故調走了房、杜二人，李世民失了左膀再失了右臂，這時候，隻能慶幸長孫無忌從來就不露頭角，才躲過了李建成和李元吉的虎視眈眈，讓他身邊始終有個可靠的謀士。
到處都有監視的耳目，李世民隻能在秦王府閉門不出，長孫無忌在這個時候不辭勞苦，偷偷與那些被調到外地的文員們聯係，充當了秦王府的情報員和統戰部長，傳達李世民的意思，又將眾人的意見彙總給李世民。長孫無忌看得明白，雙方都在暗地裏搞小動作，不肯起正麵衝突，但時間拖得越久，太子府勢力越大，秦王府實力越弱，局麵越有利於李建成。在正史上，這一段曆史還有若幹小插曲，如李建成、李元吉安排李世民騎劣馬差點摔死李世民，設計李世民喝毒酒讓李世民吐血數升，等等，這些細節應該是史官們為了維護李世民的形象，故意抹黑李建成和李元吉，不足為信。但局勢的劍拔弩張卻是真的。
唐武德九年（626）農曆六月，大唐的老對手突厥趁著唐朝還沒站穩腳跟，帶著軍隊越過長城，想要直攻長安。李世民很想借著抵禦外敵的機會帶著一批手下離開長安，但李建成哪裏肯給他這個機會？他啟奏李淵，以李元吉代替李世民出征，還命李世民的心腹武將尉遲敬德、段誌玄、秦瓊、程知節等人一同前往。
消息傳來，李世民和長孫無忌叫苦不迭，秦王府的重要文士幾乎被李建成調空了，如今李元吉又要帶走李世民身邊的武將，這件事倘若施行，李世民就再也沒有還手餘地，隻能任人宰割。長孫無忌見情況緊急，連忙派人偷偷給房玄齡和杜如晦送口信，讓他們務必趕回秦王府商議大事。
公元626年6月29日，太白金星出現在天空，古代人認為這是“變天”的預兆，處於政治旋渦的長孫無忌等人，預感到大事即將發生。長孫無忌和仍留在秦王府的幕僚們苦勸李世民下定決心，李世民仍在遲疑，尉遲敬德大聲說：“事情已經到了這個地步，大王還在猶豫不決！人都是怕死的，您如果不行事，請允許我立刻逃跑，以免被您連累！”長孫無忌推波助瀾，也說道：“尉遲敬德說的沒錯，如果您還不下決心，那麼我也會和他一起逃亡，不留在這裏等死！”
見屬下們如此，李世民終於下了最後的決心。
626年7月2日，李世民率兵於皇宮北門玄武門殺死太子李建成、齊王李元吉，逼迫李淵下詔誅殺二人子女、親信。三日後，李淵再次下詔，立李世民為皇太子，宣布所有國家大事由太子全權處理。這就是唐朝曆史上著名的“玄武門之變”。
政變前後
直到李建成、李元吉人頭落地，李世民向李淵“認罪”，得到李淵的“原諒”，父子二人抱頭大哭，皇帝、大臣、太子府的餘黨都被李世民控製，長孫無忌懸著的心才終於踏實地落回原處。政變前的每一天，長孫無忌日不能眠，夜不能寐，竭力為李世民操持王府內外事務，在“玄武門之變”中，他無疑是首功之臣。
長孫無忌首先提出了政變建議。在太子府咄咄逼人之際，長孫無忌不避嫌，不畏險，第一個提出政變建議。特別是在房玄齡、杜如晦等文臣被外調之後，李世民隻剩長孫無忌一個親信在身邊。此時，長孫無忌的決定無疑會對李世民的決策產生巨大的影響。李世民本就猶豫，如果長孫無忌打了退堂鼓，必定影響秦王府的士氣。而長孫無忌毫不動搖，一而再、再而三地勸說李世民，促使李世民下定決心。
長孫無忌是政變的籌劃者之一。7月1日當天，李世民突然被李淵召見，李淵麵色嚴肅地遞給李世民一份奏折，奏折是負責觀星象的天文官員傅奕寫的，說太白金星出現在秦王的封地上空，這代表秦王即將擁有天下。李世民大驚失色，他當即向李淵陳述自己的忠心與孝心，並毫不客氣地指責李建成和李元吉陷害自己，還趁機丟了個重磅炸彈，指控李建成與李淵的妃子私通。李淵決定第二天叫來三兄弟，當麵審理此事。
所謂私通純屬不實指控，一旦三堂會審立即就會穿幫，李世民知道事不宜遲，決定馬上發動政變。長孫無忌腳不沾地地忙碌，一麵不斷派人去外地叫回“自己人”，一麵又動員秦王府的士兵，一麵又聯絡外援，以增加政變的勝算。當晚，秦王府偷偷召開作戰會議，確定明日在玄武門伏擊李建成和李元吉。長孫無忌從頭到尾參與了決策。
長孫無忌是政變最重要的參與者。7月2日，李世民帶著長孫無忌、尉遲敬德、房玄齡、杜如晦、宇文士及、侯君集、程知節、秦瓊、段誌玄、屈突通等人守在玄武門外。玄武門的守將常何原是李建成的心腹，現在卻已經被李世民收買，將會為他們打開北門。當李建成和李元吉帶著隊伍出現，李世民一箭射死李建成，尉遲敬德結果了李元吉的性命。
身為文員，長孫無忌親自騎馬陪伴李世民走上最險要的戰場，這自然讓李世民銘記於心。而且，長孫無忌的舅舅高士廉也發揮了重要作用。他打開監獄，對犯人們許下重賞，當太子府與秦王府的人馬相互廝殺時，這批人又為秦王府增加了一分力量；當太子的親信們看到李建成已死，立刻調轉馬頭圍攻秦王府，想要為李建成報仇。秦王府的精銳部隊都在李世民身邊，來不及趕來救援，是高士廉沉著地指揮秦王府的衛兵們擋住一波波的攻勢。李世民的妻子、長孫無忌的妹妹長孫氏也親自出麵，鼓勵士兵們奮勇殺敵。
可以說，這場政變從開始到結束，由長孫無忌一力促成，並參與了每一個關鍵的步驟。李世民是果敢之人，唯有政變一事，因為涉及了手足相殘，一向重感情、重形象的他進退兩難，不知如何是好，這時候最親近的人的推動，無疑為他減少了負擔，增加了底氣。正因為如此，在他心裏長孫無忌的功勞始終最大，其他臣子盡管有南征北戰、運籌帷幄之功，卻始終要排在長孫無忌後麵。
長孫無忌對李世民的感情也是複雜的。他明白他與李世民是一個利益共同體，李世民倘若被太子除掉，其他人尚有一線生機，而他這個李世民的內兄、心腹肯定難免身首異處。所以，在政變問題上，他沒有其他選擇，隻能勸說李世民往前走。在李世民猶豫的時候，他必須推著拉著李世民往前走。但是，這種推動又不僅僅是考慮他個人的利益，對李世民長久以來的忠心，也讓他處處為李世民的未來考慮，他明白，在當時形勢下，李世民隻有這條路可走。
長孫無忌了解李世民的雄才大略，李世民一次次出征打敗大唐的敵人，一再擴充大唐的版圖，為的不是待和平之日到來時，甩手做個親王。他真正的夢想是親自治理這個龐大的國家，在史書上留下千古一帝的美名，這才是李世民內心深處最隱秘的想法。
而長孫無忌本人，他看到過隋朝盛世的海晏河清，看到過隋煬帝暴政下的民生凋敝，看到過戰場上生靈塗炭，他飽讀經史，自然也有自己的一份抱負。他和李世民誌同道合，目標一致，他們和在太原起兵的李淵一樣，選擇的是一條注定不能回頭的道路。在這個過程中，長孫無忌更沉著、更堅定，他成了一向主動的李世民的推動者。
而且，長孫無忌對自己的地位有相當的認識。盡管多年來他默默無聞，但秦王府的人卻都知道他的重要性，在關鍵時刻，他必須起到表率作用，還要起到樞紐作用，緊緊地將秦王府的追隨者與李世民聯係在一起，讓他們知道一榮俱榮，讓他們沒有臨陣脫逃的機會，直到塵埃落定。
所謂心腹，不但要“知心”，還要“得力”。長孫無忌正是這樣一個能人。
就在玄武門之變的兩個月後。公元626年9月4日，李世民登基，尊李淵為太上皇，李淵遷宮太極殿。
公元627年，李世民改元“貞觀”，長孫無忌的人生即將翻開新的一頁，大唐曆史也將翻開“貞觀之治”的輝煌篇章。